OCTA技術在原發性青光眼中的應用研究進展

楊香香，何 媛，張 堅

?KEYWORDS:optical coherence tomography angiography; primary open angle glaucoma; primary angle-closure glaucoma; vessel density; retinal nerve fiber layer; choroidal microvascular dropout

0引言

青光眼是一組以視神經萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，是全球范圍內主要致盲性眼病之一，目前已經嚴重威脅到人類的視覺健康及視覺質量。發病率呈現逐年上漲趨勢，據推測到2040年全球青光眼患病人數將超過1.1億[1]。截止目前，青光眼發病機制仍然不明，高眼壓一直被認為是最主要的發病因素，而正常眼壓型青光眼(normal tension glaucoma，NTG)則被認為與眼部灌注不足有關。原發性青光眼屬于青光眼疾病中的常見類型，起病隱匿，早期常無明顯癥狀及體征，容易被人們忽視，且無有效監測手段，很多患者就診時已處于中晚期階段[2]。光學相干斷層掃描血管成像技術(optical coherence tomography angiography，OCTA)作為一種新型的血流成像檢查方式，為監測原發性青光眼早期眼底損害提供了新的手段，在血流層面上揭示了青光眼的發病機制。原發性青光眼是指病因機制尚未充分闡明的一類青光眼，根據眼壓升高時前房角的狀態，可分為原發性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)和原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma PACG)，本文就OCTA技術在POAG和PACG中的應用及研究進展做一綜述。

1 OCTA技術的工作原理及優勢

近年來，OCTA技術發展迅速，其是由光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術經過不斷更新和改進所形成的一種全新的血管成像技術，可通過特殊的運算法則對連續掃描的OCT圖像進行計算，獲取血流信號，重建視網膜、脈絡膜血管的三維立體結構[3]。OCTA所呈現的圖像是基于眼底血管中流動的血細胞和血流生成的[3]，能夠無創性地對眼底同一位置血流進行重復性斷層掃描，分層準確地顯示眼底血流，由內到外分別為視網膜淺層血管、視網膜深層血管、無血管區、脈絡膜血管[3]，大多數情況下可通過分頻譜振幅去相關血管成像(split-spectrum amplitude decorrelation angiography，SSADA)算法提高信噪比[4]來獲得圖像。與傳統眼底血管成像檢查手段相比，如眼底熒光素血管造影(FFA)、吲哚菁綠血管造影 (ICGA)等，OCTA技術的優勢主要體現在以下幾個方面[5-6]：(1)三維成像；(2)成像速度快，只需5～6s；(3)分層準確地顯示視網膜脈絡膜血流情況；(4)無創性，無需靜脈注射造影劑，可避免因造影劑引起的不良反應及過敏反應，適合人群的廣泛篩查；(5)分辨率高；(6)可量化血管參數。

2原發性閉角型青光眼

PACG是青光眼的常見類型，是由于周邊虹膜堵塞小梁網，或與小梁網產生永久性黏連，房水外流受阻，引起眼壓升高的一類青光眼，患眼具有房角狹窄、周邊虹膜易與小梁網接觸的解剖特征。PACG在我國較常見，是致盲性眼病的重要組成部分。眼壓作為評估PACG病情的一個重要因素，在疾病的發生發展過程中起著至關重要的作用。眼壓升高會引起PACG患者眼球血流灌注變化和視神經細胞損害。眼部的血供主要來自視網膜血液循環系統和脈絡膜血液循環系統，兩者在青光眼的發病過程中會發生不同程度的損傷。OCTA是近年新興的一種無創性血管成像檢查技術，能夠準確地觀察活體眼視網膜和脈絡膜血管內的血流情況，在監測PACG眼底血流動力學改變方面發揮極其重要的作用。隨著OCTA技術在青光眼臨床工作中的廣泛應用，我們對于PACG患者眼底血流變化的研究和認識也更加深入、全面，主要集中在視乳頭周圍視網膜和脈絡膜的血流變化。

2.1視乳頭周圍血管密度的改變PACG是一種復雜的眼部疾病，目前發病機制仍不清楚，多種解剖和生理因素在PACG的發病機制中相互作用。國內外學者公認的發病過程主要涉及房角結構改變、眼壓病理性增高、視野進行性缺損、眼底血流減少、視網膜神經細胞進行性消失等。既往研究認為機械性壓迫是PACG的主要發病機制[7]，但很少有人關注與PACG發病相關的血管因素[8]。視乳頭是眼部動靜脈血管穿出的重要部位，周圍的血管密度在PACG發病過程中發生著一定改變，OCTA技術可以很好地監測眼底血流的變化。一項使用OCTA技術對PACG患者眼底視網膜血管密度(vessel density，VD)的定量研究表明，與健康眼相比，PACG患眼視網膜血管密度下降明顯，尤其是視乳頭及黃斑中央凹周圍，并且與視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)受損有關，視網膜血管密度下降程度在眼底的不同區域有所不同，視乳頭區域血管密度(11.75%)下降程度大于黃斑中央凹區域(7.55%)，視乳頭周圍血管密度同時還受眼內壓(intraocular pressure，IOP)的影響，眼內壓高者血管密度低于眼內壓低者[8]。Rao等[9]研究證實使用OCTA對PACG患者視乳頭周圍血管密度測量具有一定的診斷能力，特別是對視乳頭周圍顳下方血管密度的測量，這種對血管密度測量的診斷能力與RNFL測量的診斷能力相當，但受青光眼嚴重程度的影響。在急性PACG患者中也有類似發現，Zhang等[10]將OCTA用于單側急性PACG患者視乳頭周圍視網膜血管密度的研究，結果發現急性PACG患眼血管密度明顯降低，并出現毛細血管脫落，同時伴有RNFL和神經節細胞復合體(ganglion cell complex，GCC)變薄，視野平均偏差(visual field mean deviation，VFMD)和杯盤比增加。對于單眼PACG且具有上方視野缺陷的患者視乳頭周圍RNFL厚度和放射狀盤周毛細血管(radial peripapillary capillary，RPC)密度的研究表明，PACG患眼上下半球的RNFL厚度(P<0.0001)和RPC密度(P=0.001)存在明顯差異，在這些患者中，RNFL缺損的扇形區域內可見局部血管密度減少或RPC脫落，且血管密度減少和RNFL變薄的程度在視乳頭周圍不同區域有所不同，且RNFL厚度的下降似乎發生在血管密度變化和功能性改變之前[11]。此外，對PACG患者視網膜血管密度與視野的相關性也有研究，Jo等[12]發現PACG患者眼底視乳頭周圍血管密度與視野平均敏感度(visual field mean sensitivity，VFMS)的相關性比RNFL厚度要好，視乳頭周圍血管密度在評估PACG功能性損害方面具有潛在價值。

2.2脈絡膜血流的改變脈絡膜脈管系統作為眼球的主要血液供應系統之一，在PACG的發病過程中也存在著一定的損傷，但卻很少有人關注其在PACG發病過程中的變化。所謂的脈絡膜微血管脫落(choroidal microvascular dropout，CMvD)被定義為脈絡膜層血管密度圖上微脈管系統的完全喪失[13]。在PACG進展過程中脈絡膜會出現微血管脫落，Rao等[14]研究比較了CMvD在PACG和POAG患者中的患病率及其相關因素，結果發現，PACG患者中CMvD患病率小于POAG患者；同時將青光眼的視野缺損分為初始鼻缺損(initial nasal defect，IND)、初始中央凹旁缺損(initial parafoveal scotoma，IPFS)以及同時存在的鼻側和中央凹旁缺損三類，評估視野缺損類型與CMvD之間的關系，結果顯示PACG患者中CMvD與IPFS相關。隨著OCTA技術的應用，人們對于PACG患者脈絡膜微血管層面上的認識越來越全面。

3原發性開角型青光眼

POAG病因尚不完全明了，可能與遺傳有關，其特點是眼壓雖然升高，但房角始終是開放的，即房水外流受阻于小梁網Schlemm管系統。POAG作為眼科常見的致盲性疾病之一，可導致視功能下降和視神經病理性損傷，造成不可逆性視力喪失。高眼壓作為POAG的主要發病因素已達成共識，其他與POAG發病過程相關的機制有房水正常循環的組織結構破壞及功能障礙、血流動力學改變、遺傳學因素等。POAG病變早期常缺乏有效的監測工具，以至于很多患者就診時已出現不可逆性視神經損傷，錯過最佳治療時機，所以早期診斷POAG尤為重要[15]。OCTA技術的發展為POAG發病機制的血管學說提供了有力的檢查手段，可以在視野損害之前監測眼底血流的變化，對于POAG的早期發現具有一定的診斷能力。目前OCTA技術在POAG患者眼底黃斑區、脈絡膜、視乳頭周圍、RNFL等部位的應用均有相關研究。

3.1黃斑區血流的改變黃斑區是人眼視覺最敏銳的區域，POAG的病情進展會引起眼底黃斑區視網膜血流減少，包括血管密度下降、血管厚度減少。視野檢查被認為是診斷POAG的“金標準”[16]，但因為POAG早期無明顯自覺癥狀，當出現視野缺損時病情已發展到中晚期，錯失挽救視力的黃金時期，因此，對于POAG患者進行早期的監測具有重要意義。研究顯示，測量黃斑區微循環參數以及圖形視網膜電圖(pattern electroretinograms，PERG)和圖形視覺誘發電位(pattern visual evoked potentials，PVEP)對POAG的早期診斷具有很高的價值，可以發現黃斑區血管密度降低、電生理幅度變化，能早期發現和監測POAG[16]。在晚期病變中，黃斑區血管密度和血管厚度與視野損害的嚴重程度相關，隨視野平均偏差的嚴重程度而顯著下降[17]。OCTA對于黃斑區的血流參數具有很高的診斷能力[18]，能很好地監測黃斑區血流的變化情況。Zabel等[19]研究結果顯示POAG患者的RPC和視網膜淺層血管叢(superficial vascular plexus，SVP)血管密度顯著降低。但也有研究證明POAG患者黃斑區淺層及深層視網膜毛細血管叢血管密度均明顯下降[20]。黃斑區血管密度下降程度因位置不同而不同，Lu等[21]研究顯示黃斑區微血管的損害在周圍區域及顳側更為明顯。POAG患者黃斑區的血流在神經節細胞層內也能觀察到，Richter等[22]對POAG患者和正常人黃斑區進行6mm×6mm的OCTA掃描，結果發現POAG患者黃斑區內神經節細胞內叢狀層微循環明顯減少。POAG黃斑區血管密度與神經損傷之間存在著一定聯系，最近研究表明，POAG中黃斑血管密度降低與RNFL和GCC測量值降低有關，這也在一定程度上顯示了OCTA對POAG的診斷能力[23]，血管密度的診斷能力隨著青光眼嚴重程度的增加而增加[24]。OCTA在黃斑的診斷能力明顯低于視乳頭周圍血管密度[24]。此外，黃斑區血管密度的下降可能與中心性視野缺損相關[25]。

3.2脈絡膜血流的改變POAG發生發展過程中對脈絡膜血流也會產生一定的損害。Rao等[14]在脈絡膜層面上對比了POAG和PACG患者眼底OCTA圖像，結果發現CMvD在POAG眼中更明顯，且CMvD與眼內壓、VFMD、RNFL厚度、視乳頭周圍血管密度相關。在一項對伴有視盤出血(disc hemorrhage，DH)的POAG 患者32眼和無DH的POAG患者41眼的對照試驗中發現，與無DH的POAG眼相比，有DH的POAG眼CMvD患病率明顯更高，POAG患者CMvD與中心性視野損傷明顯相關，還與病情嚴重程度有一定的關聯[26]。有研究證實視乳頭旁CMvD是真正的灌注缺陷[27]。視乳頭旁CMvD與RNFL進行性變薄有關[28]。與以往的有創性檢查相比，OCTA能準確地顯示視乳頭旁受損的脈絡膜微循環。

3.3視乳頭周圍血流的改變視乳頭是眼底的重要解剖結構之一，其中有血管和神經通過。隨著POAG病情的進展，視乳頭周圍的血流動力學會發生一定的改變。已經證實在中、重度POAG患者視乳頭周圍，尤其是顳下方，毛細血管密度不足，同時伴隨著血管厚度下降，這種血管密度和血管厚度的下降與視野喪失相關，血管密度可能是監測晚期病情的工具，這與POAG伴發高度近視的相關研究結果一致[29]。POAG視乳頭周圍血管損傷表現在視網膜的不同層面上，Richter等[18]發現視乳頭周圍區域表層微循環明顯減少，并且視乳頭周圍灌注參數對青光眼的診斷能力高于黃斑區灌注參數。然而，Nascimento等[30]發現視乳頭周圍深層及淺層均出現微血管減少，血流減少。視乳頭旁萎縮區域(parapapillary atrophy，PPA)被定義為局部扇形毛細血管脫落[31-32]，分為包含Bruch膜(BM)、下方脈絡膜的區域(β區)和不含BM和脈絡膜的區域(γ區)，微血管脫落(microvasculature dropout，MVD)在γ區表現更為普遍，顳下部最明顯，且與γ區、β區的面積和視野損傷有關。Lee等[33]發現在POAG患者視乳頭旁γ區，深層MVD出現的位置脈絡膜厚度降低，但在β區沒有觀察到這種現象。視乳頭旁深層毛細血管丟失、脫落與多種因素有關，如篩板缺失、RNFL血管密度下降、脈絡膜厚度變薄和舒張壓降低等[31-34, 35]。POAG病情越重，視網膜外層的視神經乳頭(optic nerve head，ONH)血流量、組織平均模糊率(tissue mean blur ratetissue mean blur rate，MBR-T)和視乳頭周圍血管密度降低越明顯，MBR-T與視乳頭周圍血管密度顯著相關，同時MBR-T在監測病情進展時ONH血流的減少方面是最佳的指標[36]。某些藥物會對視乳頭周圍淺表視網膜血管密度產生影響，Chihara等[37]給予POAG患者局部使用蛋白激酶抑制劑利帕地爾，發現視乳頭周圍血管密度明顯增加，表明利帕地爾可能在改善POAG患者視乳頭周圍血流灌注方面發揮一定的作用。Kim等[38]觀察到小梁切除術后，眼內壓和篩板曲率指數(LCCI)明顯降低，OCTA檢查顯示篩板血管密度在小梁切除術后得到一定程度的改善，并且血管密度的升高幅度與LCCI降低幅度相同，篩板受損會影響視乳頭旁區域血流灌注及視盤內微血管結構[38-39]。Lee等[40]發現POAG患者視乳頭旁視網膜微血管脫落及血流減少與繼發的RNFL缺損區域之間存在明顯的相關性。

3.4視網膜神經纖維層的改變視神經進行性損傷是青光眼的特征性表現，RNFL的損傷與多種因素相關，局部RNFL損傷會導致視乳頭旁視網膜微血管的損害，繼而血流減少[40]。視乳頭旁RNFL的損害與CMvD和視野損傷的嚴重程度相關。POAG經常會引起視乳頭周圍RNFL厚度變薄。朱妍[41]研究結果提示POAG患者視盤周圍毛細血管密度與RNFL厚度之間呈線性正相關。Richter等[42]研究發現POAG患者眼底RNFL微循環逐步減少，OCTA參數與青光眼的結構性指標具有更強的關聯。

4 OCTA技術的應用現狀及前景

隨著對OCTA技術的進一步認識和研究，OCTA在青光眼的早期診斷、病情監測、療效評估等方面的應用越來越廣泛，為眼科臨床工作提供了有力的檢查手段。任何新興技術都存在兩面性。OCTA比傳統的血管成像技術顯示出巨大的優勢，為非侵入性操作，無需造影劑的注射及避免造影劑引起的各種不良反應，成像迅速、準確、分層、三維結構等。但目前還存在很多問題，需要進一步研究和探索，如血管投射偽影、血流速度對成像的影響、掃描范圍的局限性、量化統計的局限性等問題。未來的研究方向應該更多地關注OCTA存在的這些缺陷，將OCTA更廣泛地應用于青光眼的臨床研究，在實際工作中發揮更大的作用。正確認識和理解OCTA工作原理、熟悉操作流程是更好地應用OCTA 技術的前提，只有全面地掌握OCTA技術才能更有效地利用這一新興的眼科影像學檢查技術。

OCTA技術目前已經用于青光眼眼底多部位、多層次血流成像，發揮了至關重要的作用，鑒于其本身還存在很多局限性，目前尚不能完全替代傳統的血管成像檢查方式。準確掌握OCTA檢查適應證及禁忌證成為眼科臨床醫生不可或缺的一項基本技能。相信在不久的將來，OCTA技術的改進將會使其以全新的視角、更快、更準、更大的視野范圍呈現青光眼眼底的血流改變，更深入地指導臨床工作。