ADAM12在腫瘤中作用的研究進展*

王漢楚，吳 煥 綜述，陳 月 審校

暨南大學第二臨床醫學院/深圳市人民醫院檢驗科，廣東深圳 518020

腫瘤是一類嚴重威脅人類生命健康的疾病，國際癌癥研究中心(IARC)最新研究顯示，世界范圍內癌癥的發病率和病死率呈持續升高趨勢[1]。目前，臨床上腫瘤的分子靶標眾多，但分子靶標具有特異度、靈敏度低等特征，易導致腫瘤的早期診斷率低、延誤治療及預后不良，故尋找更加精確的腫瘤診斷標志物仍十分必要。在腫瘤眾多的分子靶標中，分泌蛋白是目前較好的無創診斷標志物，分泌蛋白的編碼基因通過誘導腫瘤微環境中多種細胞因子和趨化因子的表達，對腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移和血管形成過程發揮重要作用[2]。去整合素-金屬蛋白酶12 (ADAM12)基因作為分泌蛋白編碼的基因之一，不僅在多種腫瘤中(如肺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌等)表達上調，并在腫瘤發生和發展中起著重要作用，一方面通過介導表皮生長因子受體(EGFR)等信號通路，參與細胞增殖、血管生成等；另一方面，通過分泌大量的細胞因子和生長因子，在腫瘤的侵襲和轉移中發揮重要作用。同時，ADAM12在血清或尿液中的表達水平與腫瘤分期和分級密切相關。因此，揭示ADAM12在腫瘤中的作用及機制，對獲得腫瘤廣譜性的腫瘤分子靶標及提高腫瘤的診斷和治療水平具有重要的科學意義。本文就ADAM12在腫瘤中的功能及其作用機制進行概述。

1 去整合素-金屬蛋白酶(ADAM)家族的分類及其作用

ADAM是一類Ⅰ型跨膜分泌型糖蛋白家族，由WU等[3]首次發現并命名。ADAM家族具有2種主要的生物活性，即蛋白水解和黏附，其中ADAM8、ADAM9、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17、ADAM19、ADAM20、ADAM21、ADAM28和ADAM33具有蛋白水解活性，這使得 ADAM 家族基因能夠參與多種功能，包括脫落膜蛋白的胞外域、細胞黏附、細胞遷移、細胞融合和細胞信號傳導等[4]。ADAM被證明參與多種生物學過程，如影響精子成熟、精子在子宮內的黏附和遷移、骨關節炎、腫瘤和炎性反應的發生等方面。ADAM家族成員在多種人類腫瘤中表達增加，在人類腫瘤的發生和進展過程中有可能發揮重要作用，其中ADAM12在腫瘤中的作用最為突出。

2 ADAM12在腫瘤中的重要作用

2.1ADAM12的發現與功能 ADAM12在1995年由 YAGAMI-HIROMASA等[5]研究成肌細胞融合的相關基因時被發現，別名為融合素α，定位于人類染色體10q26.2。ADAM12作為ADAM家族的一員，具有典型的ADAM家族的結構序列,這些結構序列中所包含的結構域使其具有豐富的生物學功能，從蛋白水解、細胞黏附、細胞融合、前配體外域脫落、信號傳導和細胞凋亡，再到細胞-細胞和細胞-基質的相互作用，同時參與多種疾病的發生，如阿爾茨海默病、關節炎、心臟肥大和惡性腫瘤等[6]。

通過mRNA剪接將ADAM12分為長跨膜形式(ADAM12-l)和分泌形式(ADAM12-s)兩種亞型，ADAM12-l具有跨膜結構域和胞質結構域，以膜錨定形式存在；相反，ADAM12-s缺乏這些結構域，以可溶性形式分泌，二者均可轉移到質膜和細胞外間隙，參與其他跨膜蛋白的蛋白水解過程[7]。由于ADAM12富集在人胎盤中，并參與胚胎的肌肉和骨骼形態形成過程，用于人胎盤異位妊娠早期的診斷、早孕的篩查、骨骼形成等方面[8]，如妊娠時孕婦血清中的ADAM12水平隨著孕周增加而增加；早孕期ADAM12-s通過促進胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ從而影響胎盤組織的分化和發育；胚胎發育過程中，ADAM12在控制絨毛狀細胞分化為多核細胞結構中具有重要意義。此外，ADAM12與骨溶解的增強亦有關。

研究發現，ADAM12在健康組織中低表達，在多種人體癌癥中高表達，并且與腫瘤的發展或預后參數密切相關，具有腫瘤診斷和預后標志物的潛能[9]。

2.2ADAM12在多種腫瘤中發揮重要功能

2.2.1ADAM12與肺癌 ROCKS等[10]首次提出，ADAM12在肺鱗狀細胞癌和肺腺癌中的mRNA和蛋白質水平增加，侵襲性細胞中的ADAM12表達更高，因此，推測該基因的表達增加參與了肺癌細胞的遷移和侵襲。ADAM12-l 的mRNA高表達是肺腺癌的獨立預后因素，并且與腫瘤分化、分期及術后腫瘤復發有關[10]。ADAM12在非小細胞肺癌組織及其癌旁組織中表達升高，并與非小細胞肺癌患者年齡、吸煙指數和患者的臨床分期和淋巴結轉移相關。進一步研究發現，ADAM12在小細胞肺癌中高表達，并通過上調限速酶己糖激酶1(HK1)促進癌細胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲[11]。

2.2.2ADAM12與肝癌 研究發現，ADAM12的表達水平與肝癌預后密切相關[12-14]。PABIC等[12]于2003年首次證實ADAM12在肝癌組織中表達升高，轉化生長因子-β (TGF-β)通過激活PI3K和MAPK信號通路誘導ADAM12的表達，參與腫瘤的侵襲性和進展等過程。CHEON等[13]進一步闡明了TGF-β的功能，其在膠原蛋白重構和細胞基質黏附中發揮作用，從而促使肝癌患者ADAM12 mRNA水平升高。在更深入的研究中，ADAM12通過影響細胞蛋白骨架，尤其是上皮-間質轉化(EMTs)表達，促進肝癌細胞間質化，影響肝癌細胞增殖及侵襲能力[14]。此外，國外學者發現TSPAN8依賴ADAM12表達升高促進肝癌細胞的侵襲和轉移。

2.2.3ADAM12與乳腺癌 乳腺癌為嚴重影響女性生命健康的惡性腫瘤之一，已有研究表明，ADAM12水平的升高與乳腺癌進展相關，促進腫瘤細胞的轉移與侵襲[15]。通過小鼠乳腺癌模型研究發現，ADAM12高表達參與了腫瘤進展過程[16]。馬波等[17]發現基底細胞樣乳腺癌組織的ADAM12-l表達量與蛋白水平均明顯高于正常或良性乳腺組織，且與乳腺癌淋巴結轉移和臨床分期有著密切的聯系。有研究者發現，乳腺癌患者年齡越小，ADAM12表達量越高；導管型乳腺癌患者中ADAM12-l表達較小葉型乳腺癌患者高，而在小葉型乳腺癌中ADAM12-s表達較高[18]。此外，新近研究證實ADAM12在三陰性乳腺癌(TNBC)組織和細胞系中高表達，提出ADAM12是TNBC的潛在治療靶點[19]。

ADAM12和血管內皮生長因子共同參與了腫瘤血管的形成。ROY等[20]研究發現，乳腺癌細胞中ADAM12的表達與促血管生成因子[如血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-9]的上調和抗血管生成因子[如血栓反應蛋白-1(THBS1)和金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)]的下調相關，該基因高表達部位的微血管密度升高，ADAM12在健康乳腺組織的血管中幾乎沒有表達，但在乳腺浸潤性導管癌的腫瘤血管中的表達增加。

2.2.4ADAM12與子宮頸癌 女性宮頸癌發病率和病死率居高不下[1]。研究發現，ADAM12表達水平與宮頸癌的惡性程度呈現顯著的正相關，ADAM12的異常表達參與了宮頸癌形成和發展過程，與宮頸癌腫瘤最大徑、分期、分化程度和淋巴結轉移情況密切相關[21]。白璐等[22]證實，ADAM12在宮頸癌組織中表達普遍上調，是宮頸癌患者不良預后的預測因子。

2.2.5ADAM12與胃癌 王艷平等[23]發現，96例胃癌患者ADAM12-l的mRNA水平及蛋白質水平在胃癌組織中均上調，與胃癌的發生、進展及臨床預后密切相關。生物信息學分析也驗證了ADAM12與胃癌患者的不良預后顯著相關，具有癌癥治療靶標的潛能[24]。同時，國外學者發現，ADAM12在腸道型胃癌細胞及組織中表達升高，但在彌漫型胃癌中低表達，推測ADAM12可能具有組織特異性標志物的潛能。SHIMURA等[25]通過分析ADAM12在胃癌患者尿液中的水平，確認ADAM12為較好的尿液生物標志物。

2.2.6ADAM12與膀胱癌 ADAM12在膀胱癌組織中的表達明顯高于正常膀胱組織，其具有作為腫瘤標志物的潛能。ADAM12(ADAM12-l和ADAM12-s)的表達和蛋白水平均與膀胱癌分期相關，膀胱癌患者尿液中的ADAM12水平明顯高于健康對照者，且腫瘤復發組高于非復發組，提示ADAM12可能是膀胱癌診斷和監測的重要生物標志物。國外學者證明，ADAM12-l在細胞外膜近端區域裂解MMP誘導因子蛋白形成其胞外域，刺激MMP激活，誘導并促進癌細胞侵襲[26]。

2.2.7ADAM12與其他腫瘤 在人類膠質母細胞瘤中，ADAM12與細胞增殖、肝素結合表皮生長因子的脫落有關[27]。在口腔鱗狀細胞癌患者中，ADAM12表達水平與腫瘤分級呈顯著正相關，在腫瘤中衍生細胞的表達量也明顯升高，影響腫瘤細胞增殖[28]。在高侵襲性食管癌細胞中，ADAM12表達升高，且促進食管癌細胞的侵襲[29]。在卵巢癌細胞中，ADAM12的表達水平與淋巴管及血管浸潤、手術殘留病變體積密切相關[13]。卵巢腫瘤血管中的ADAM12和CDCP1選擇性表達，可作為卵巢上皮性癌血管成像觀察指標和抗血管治療的潛在靶點。

2.3ADAM12參與的信號通路 ADAM12具有細胞黏附和蛋白水解酶的功能，在細胞融合及信號轉導等細胞活動中起著重要作用。ADAM12釋放可溶性肝素結合的表皮生長因子(HB-EGF)，在細胞增殖的過程中起著重要作用，HB-EGF可直接結合其受體EGFR，導致心肌肥大和功能障礙[30]。ADAM12存在明顯的組織特異性，尤其是正常細胞和腫瘤細胞，多種生物學方法(細胞、動物模型和生物信息)研究發現TGF-/KAT2A/TAK1生物軸調控該基因表達[31]。BRANCO等[32]研究發現，在惡性腫瘤細胞增殖期間，瘤內低氧導致ADAM12活性增加和釋放HB-EGF，誘導侵襲足的形成，并觸發腫瘤侵襲相關的NOTCH信號通路。在乳腺癌中，ADAM12通過影響血管因子相關基因的表達，激活EGFR/STAT3/Akt 通路，進而調控內皮細胞功能和促進血管生成[20]；也依賴于TGF-β促進EMT過程的發生；還通過Twist1轉錄因子參與腫瘤細胞中細胞-基質的相互作用；通過增強PI3K/AKT信號轉導影響5-氟尿嘧啶(5-FU)對乳腺癌治療的復發率；在淋巴瘤中，ADAM12調控 p-AKT 和p-GSK-3β因子的表達，借助AKT通路影響腫瘤細胞增殖、黏附和耐藥表型等[33]；在結直腸癌中，ADAM12過表達將會抑制PTEN磷酸化和增加AKT水平，借助PIP3激活AKT反應[34]；在垂體腺瘤中，ADAM12通過EGFR/ERK信號通路誘導EMT并促進腫瘤細胞遷移、侵襲和增殖[35]；在食管癌中， ADAM12-l促進黏著斑轉換和黏著斑激酶的激活，通過FAK/JNK/cJun生物信號軸增加了ADAM12-l的轉錄[29]。此外，ADAM12還可以通過AKT/MAPK信號通路抑制乳腺癌和肝癌細胞的凋亡，通過NF-kB通路調控前列腺癌細胞的浸潤過程。綜上所述，ADAM12通過上述多種信號通路影響腫瘤的發生、發展、治療和預后，為探索ADAM12在腫瘤中的分子機制提供了理論依據。

3 總結與展望

隨著ADAM12的生物學特征和功能被深入研究，它在疾病診斷和治療中的作用將會受到越來越多的關注。ADAM12被證實在多種惡性腫瘤中表達上調，與腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲及患者的預后密切相關，因此，ADAM12有望成為多種實體瘤診斷及預測預后的分子標志物。但是，ADAM12在各種實體瘤中的作用機制尚未詳細闡明，進一步探究其在腫瘤中的作用及其分子機制將為腫瘤的靶向治療提供新的思路和研究視角。