Coats病的病理機制及治療研究進展

王 欣，崔 彥

0引言

Coats病是以視網膜毛細血管異常擴張和視網膜內層及外層滲出為特征，現代醫學又稱外層滲出性視網膜病變或視網膜毛細血管擴張綜合征，大多見于男性青少年，女性較少,亦可發生于成年人。該病多為單側發病，雙側患病率為0～10%[1],最近Stanga等[2]使用光學相干斷層血管造影(OCTA)顯示了該病雙側血管異常。該病病程緩慢，呈進行性，早期不易察覺，晚期可并發虹膜睫狀體炎、繼發性青光眼、滲出性視網膜脫離[3]，嚴重影響患者視力及生活質量。

1 Coats病的歷史沿革

本病最早于1908年由George提出，一種常發生于年輕男性的單側視網膜血管異常及滲出性疾病,稱為Coats病[4]。1912年,Leber報道了一種常發生于男性、單側發病、多發性視網膜血管瘤,并伴有視網膜變性的疾病，稱為Leber粟粒狀血管瘤樣疾病[5]。這兩種疾病有許多相似之處,但一直被認為是兩種疾病。直到1955年,Reese[6]指出他們代表著同一種疾病，同時建議采用Coats病來定義這種毛細血管擴張和滲出性視網膜病變。2000年，Shields等[5]指出Coats病特點為特發性視網膜毛細血管擴張，伴視網膜內和(或)視網膜下滲出，但無明顯視網膜牽拉。

2 Coats病的病因病機

2.1 Coats病西醫病因及病理機制Coats病的發病機制并不明確，有學者認為成人Coats病與高血壓、糖尿病和高脂血癥有關[7]?，F代醫學對其病因病理機制的研究主要有三方面：視網膜的解剖結構，細胞因子及相關基因表達。

2.1.1視網膜解剖結構的改變對于Coats病患者視網膜解剖結構改變有兩種觀點：一是血-視網膜屏障破壞和功能失調，導致血漿滲入血管壁，血管壁呈臘腸樣變[8]；二是視網膜血管周細胞和內皮細胞異常，致異常視網膜血管和動脈瘤形成，視網膜相應血管閉塞、缺血，滲出物滲漏到視網膜下，最后繼發視網膜囊樣病變或視網膜脫離[9]。

2.1.2細胞因子在Coats病病理機制中的作用多數研究者在Coats病患者的房水、玻璃體和視網膜下液中均可檢測到血管內皮生長因子(VEGF)水平升高，推測VEGF介導的血管再生失調可能是Coats病的發病機制之一[10]。He等[11]通過4例Coats病患者視網膜下液與5例孔源性視網膜脫離患者的視網膜下液內生長因子對比，Coats病患者血管內皮生長因子遠遠高于孔源性視網膜脫離患者，推測Coats病的病因與VEGF因子升高有關。Liang等[12]認為Coats病的嚴重程度與VEGF濃度及IL-8、MCP-1、MIP-1α的濃度顯著相關。此外有一研究20例20眼患有Coats病患者的報道，發現在其房水中均檢測出IL-6，IL-1β升高，認為他們和VEGF因子均對血管生成有著影響[13]。Zhang等[14]在臨床研究Coats疾病組中，VEGF和MCP-1的濃度明顯高于對照組，此外還認為血管生成素可能是視網膜血管異常的潛在標志物。

2.1.3與Coats病有關的基因表達Black等[15]分析了9例患有單側Coats病的男性視網膜組織以及1例E317患者的視網膜組織，認為Coats病的毛細血管擴張繼發于視網膜發育過程中NDP基因體細胞突變。Luhmann等[16]通過小鼠模型實驗觀察發現，去除NDP基因小鼠的視網膜淺層血管發育延遲，視網膜深層血管生長受阻，隨后形成微動脈瘤樣病變。但國內魏文斌教授等對22例中國Coats病患兒NDP基因進行檢測，研究結果顯示22例Coats病患兒并未發現有意義的NDP基因突變[17]。還有研究報告[18]表明在Coats病中滲出性視網膜病變可能是由TERC基因的突變引起的。其他學者有對ABCA4、RCBTB1、PANK2、CRB1、FZD4基因進行研究,至今仍然沒有大樣本的研究證實Coats病與某種特定基因有明確的因果關系[19-23]。

2.2 Coats病的中醫學病因病機祖國醫學中將視網膜稱之為視衣，Coats病屬于中醫內障病的范疇，一些中醫學者認為本病歸屬“視瞻昏渺”“視直如曲”的范疇[24]，臨床上未明確Coats病的中醫病名。根據五輪學說[25]，瞳神為水輪，內應于腎，而肝腎同源，故視網膜發病多責之肝腎，祖國醫學中對此病無明確記載，現代中醫醫家認為可能為肝腎不足，脾虛水濕，血熱瘀滯所致，與臟腑經絡氣血有著密切關系。

2.2.1結合眼部五輪學說基礎探討Coats病的病因病機以往文獻中眼科疾病辯證方法主要有五輪辯證，內外障辯證，其中五輪辯證以八綱、病因、臟腑辯證為主?；谖遢唽W說理論[25]，瞳神屬腎，為水輪，脾虛則水濕運化無權，上泛而蒙閉清竅，而黃斑區色黃居中，屬脾故見視網膜黃斑區有大片水腫滲出；基于五臟功能[26]來說，腎為先天之本，主藏精，主水納氣，腎陽可蒸化水液，腎之陰有滋潤、濡養之作用；腎陽不足則蒸化失司，則水液不化而見水腫；肝開竅于目，肝主疏泄主藏血，肝氣條達，血行通暢，肝氣郁結或因血熱瘀滯則血不行，血溢脈外，故而會導致視網膜血管出血；脾為后天之本，脾主統血，脾氣固攝血液，令其在脈管內運行，不溢脈外脾氣虛則出血；脾主運化水液，若脾運化水液的功能較弱，可導致水濕停留，產生痰、飲、水濕等病理產物；水濕內停，故水腫滲出，痰濕瘀阻脈絡，血溢脈外，則出血。莊曾淵學者[27]將中醫血證歸咎于火與氣兩點，認為血熱妄行、火邪傷絡或氣不固攝是引起血溢脈外的主要原因。

2.2.2結合眼部結構與臟腑經絡關系探討Coats病的病因病機高景秀教授通過探索眼睛解剖結構與經絡關系后認為,視神經、視網膜、虹膜、睫狀體屬肝經；黃斑區屬肝和脾經；色素膜屬肝和胃經；眼底血管、視網膜的神經上皮層屬心經；而視網膜神經纖維層、色素上皮層和眼中色素均歸腎經[28]。陸綿綿教授[29]認為脈絡膜及視網膜中央血管系統與心、肝有關，眼底周邊部與脾有關，黃斑部與心、脾、腎有關,并認為實證多以氣血失調,虛證多為陰陽失調。因此Coats病主要與心肝腎脾四臟密切相關，同時與相關經絡氣血及陰陽失調有著重大的關系。

3 Coats病的治療

3.1 Coats病的西醫治療Coats病的治療方法很多，包括激光光凝,冷凍療法，藥物治療,聯合治療(抗VEGF藥物聯合激光)，手術治療(單純玻璃體切除和或鞏膜外放液)。

3.1.1激光光凝術激光光凝機制為凝固病灶、缺血缺氧區及新生血管,促進病灶消退,減少出血和滲出及視網膜對氧的需要,從而使炎癥和缺氧狀態得以控制和改善。Cai等[30]對24例25眼Coats病患者，經睫狀體平坦部2通道眼內激光光凝術，29.41%患者視力得到改善。Levinson等[31]描述了16例17眼Coats病患兒，其中8例8眼已經進展到滲出性視網膜脫離，均采用577nm黃色激光治療，平均隨訪20.8mo后，94%患兒毛細血管擴張消退，認為激光光凝治療Coats病(包括已發生滲出性視網膜脫離的病例)是有效的。宋艷萍等[32]總結文獻認為激光治療可有效保護Coats病患者的視功能。但有研究[33]認為不是所有的激光治療都是有效的，單純的激光治療需要反復多次,且后期視網膜瘢痕增殖較為明顯。激光治療[34]對于患者視網膜功能也是一種損傷,會造成患者對比敏感度下降，次數越多、面積越大、距離黃斑越近，對比敏感度下降越明顯。

3.1.2冷凍療法冷凍療法主要作用于周邊擴張的毛細血管,利用低溫將異常毛細血管破壞，減少或阻止滲出，從而消退病灶[35]。冷凍治療會嚴重破壞血-視網膜屏障，而且會增加視網膜前膜以及玻璃體視網膜牽拉的發生率[36]，Adeniran等[37]研究表明冷凍療法與抗VEGF藥物聯合應用后，牽拉性視網膜脫離風險較高。有學者認為[38]，冷凍療法與抗VEGF的組合是視網膜纖維化的罪魁禍首，此治療使患者發展為進行性玻璃體視網膜纖維化和牽拉性視網膜脫離的風險較高，同時治療后視力較低。然而冷凍治療對于伴有廣泛滲出及視網膜脫離等情況較重的患者來說仍是一種有效治療方法。

3.1.3西醫藥物治療激素治療：Coats病可能有潛在的炎癥成分，現有文獻[39]報道2例Coats病患者中VEGF因子水平得到控制，但炎癥因子水平較高，經玻璃體腔內植入地塞米松Ozurdex(?)后，黃斑水腫消退、視力改善。Chen等[40]對10例10眼的Coats病患者回顧性研究，認為地塞米松植入劑治療成人3A期Coats病可有效減輕黃斑水腫及滲出。此外Kumar等[41]的研究報告顯示地塞米松植入物可以完全溶解滲出物，然后結合激光光凝術封閉毛細血管擴張，認為玻璃體腔內植入地塞米松Ozurdex(?)可能是治療伴有大量滲出的Coats病的一種有效治療方法。

抗VEGF藥物及聯合治療：近年來大多數研究者認為Coats病與眼內VEGF因子升高有關，認為抗VEGF藥物可以有效地控制Coats病的進展，提高患者視力，消除黃斑水腫。李筱榮教授認為玻璃體內注射雷珠單抗或康柏西普藥物聯合激光治療是治療Coats疾病的有效選擇[42]。蔣莉等[43]病例報告中給予患眼玻璃體腔注射康柏西普0.05mL(含康柏西普0.5mg),1wk后給予532nm激光光凝病變視網膜組織,治療后隨訪時,患眼平均BCVA均較治療前提高,患眼視網膜下液均有不同程度減少。有研究者[44]臨床觀察17例17眼3期Coats病患者，對其所有眼睛均行玻璃體腔注射蘭尼單抗藥物作為初始治療，視視網膜下液吸收情況行激光或冷凍等輔助治療。結果表明抗VEGF聯合激光或冷凍療法對3期Coats病患者安全有效。此外黃琰霞等[45]針對Coats病患者的臨床治療方案探討中，對13只患眼(3B期8眼,4期5眼)在雷珠單抗治療的基礎上聯合相關物理性治療，結果示玻璃體腔注射雷珠單抗聯合物理或手術治療Coats病有一定效果。部分學者[46]也認為在Coats治療中抗VEGF藥物注射可輔助吸收視網膜下液及抑制新生血管生成。同時Yang等[47]研究總結，認為將玻璃體腔內注射雷珠單抗作為主要治療手段可以顯著提高Coats病患者的視力，可降低視網膜下液、滲出和毛細血管擴張。還提出對于3期Coats病，單純注射雷珠單抗是不夠的，大多數患者需要聯合治療控制病情。目前抗VEGF藥物已經作為新的治療手段應用到Coats病的治療過程中，但研究病例較少[48]。而且有少量研究[37]認為抗VEGF藥物應用會增加患者牽拉性視網膜脫離的風險，目前仍需要大量的臨床研究來評估其治療作用。

Coats病的治療還有光動力療法，對于眼睛后極部存在異常視網膜血管的患者，光動力療法可能是一種有效，安全的治療方法[49]。此外，當Coats病伴發視網膜增殖膜及視網膜脫離時可行玻璃體切割術及視網膜下液外引流，隨著抗VEGF藥物的應用，視網膜脫離的發生率明顯減少,兒童病情發展較為嚴重，應在未發生視網膜脫離時及時干預，積極治療。

3.2 Coats病的中醫治療中醫上治療Coats病講究辨證論治，但目前對Coats病的辯證分型未行明確研究，其原則是以標本同治[28]，以益氣養陰，滋補肝腎為本，行氣利水，化瘀止血通絡為標，促進視網膜滲出及出血的吸收，改善患者體質狀況，減少其復發次數。

3.2.1中醫藥物治療辨證論治是中醫診治的中心思想，隨著眼科檢查技術的應用，已經形成了按眼部病變進行辯證的方法[27]。臨床上將Coats病患者根據四診及病變部位辯證治療。有中醫學者[24]認為肝郁脾虛患者，宜用逍遙散疏肝解郁，四苓散健脾利水加太子參，法半夏等益氣健脾化痰，再配合激光治療擴張的毛細血管；患者后期若有脾腎陽虛之象而改用金匾腎氣丸。郭承偉教授報道過1例Coats病患者，認為此患者的發病病機為痰濕阻絡，水濕內停，給予桃紅四物湯加減[50]。

3.2.2針刺療法目前關于Coats病的針灸治療研究存在一定的局限性。復習文獻[51]發現針刺攢竹透絲竹空、太陽透瞳子髎，睛明、球后、合谷、養老、光明、太沖等穴可以有效改善黃斑區的出血、滲出和水腫。王宇等[52]認為針刺配合復方血栓通可以有效降低機體VEGF細胞因子水平。此外韓毳等[53]提出深刺精明、太陽、球后等穴可疏通經絡,調和氣血?，F代研究表明針刺上述穴位可以調整毛細血管通透性,改善微循環，有助于出血、炎癥和水腫的消退。左韜也有相同的觀點，其認為針刺可以使未發生嚴重病變的感光組織發生逆性改變，有利于視神經細胞功能的恢復[54]。因此一些中藥及針灸等中醫特色療法可對本病的治療有極大的作用。

4總結與展望

Coats病的發病機制還不完全明確，其病程進展緩慢，患者自身不易察覺，嚴重威脅患者視力，目前沒有明確有效的干預方案。中醫治療方法可以起到輔助作用，減少抗VEGF劑的應用，避免治療過程中玻璃體視網膜纖維化和牽引性視網膜脫離的發生，減輕患者診療負擔；同時中醫療法可以調節患者體質，降低Coats病的復發率，抑制發展。目前臨床上未明確研究過中西醫結合治療Coats病的治療方法，還在探索過程中，因此需要更多關于Coats病的臨床研究，廣大眼科醫生應深入了解該病并優化其治療方案，為Coats病治療提供更有效的方案。