遺傳代謝性疾病與癲癇*

鄭明雪 綜述 李秋波 審校

(濟寧醫學院臨床醫學院,濟寧 272013;濟寧醫學院附屬醫院,濟寧 272029)

遺傳代謝性疾病(inherited metabolic disorders,IMD)一個重要病因是基因突變，有關基因編碼的酶、運載蛋白、受體等參與了將各種底物轉化為產物的過程。這些酶如不能發揮其功能，均可導致異常代謝物堆積或生理必需物質缺乏，從而導致一系列神經功能障礙，導致癲癇形成。IMD是一種相對少見的癲癇病因，IMD可通過不同的機制引起癲癇，包括毒性代謝物的積累、能量不足、輔助因子缺乏、神經傳遞異常等。但癲癇發作是多種遺傳代謝疾病的共同特征。約880個涉及癲癇或癲癇發作疾病相關的人類基因中，373個基因與先天性代謝缺陷有關。IMD導致癲癇的發病機制復雜多樣。

1 有機酸血癥與癲癇

1.1 甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)

MMA是一種常染色體隱性遺傳病，是先天性有機酸代謝常見的疾病之一。癲癇是MMA患者常見癥狀，1/3患者存在癲癇持續狀態。MMA是由甲基丙二酰輔酶A變位酶或鈷胺素代謝障礙引起的，導致甲基丙二酸在體內積累[1]，外源性鈷胺素參與腺苷鈷胺素(AdoCbl)和甲基鈷胺素(MeCbl)2種輔酶形成，AdoCbl對于位于線粒體中的甲基丙二酰輔酶A變位酶的活性至關重要，催化甲基丙二酰輔酶A轉化為琥珀酰輔酶A；MeCbl主要作用于細胞質中的蛋氨酸合酶(MTR)，催化同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸；AdoCbl和Mecbl合成受損，導致上述兩個步驟的代謝異常，進而導致MMA合并高同型半胱氨酸血癥[2]。該病最常見的表現為癲癇、生長遲緩、代謝異常、小頭癥、癡呆等，超過90%的病例為早發性嬰兒病例，最嚴重的通常在出生后出現臨床表現，甚至死亡[3]。最常見的鈷胺素代謝障礙是鈷胺素(cbl)C病，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，主要由MMACHC基因突變引起的[2]。MMA腦損傷的潛在機制尚不清楚，目前認為可能的機制有以下3個方面：1)神經元結構損傷，如線粒體功能障礙、神經元凋亡、細胞骨架磷酸化改變和髓鞘退化；2)神經節苷類異常和突觸可塑性異常等腦功能損傷；3)大腦發育損傷，如認知和行為的改變[4]。另外，其他代謝物如丙酸、甲基檸檬酸、丙二酸、甲基丙二酰輔酶A、丙酰輔酶A的積累也可導致腦損傷。

MMA導致癲癇發作的機制涉及n-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體的過度激活。丙二酸血癥的生化特征為丙二酸的積累，雖然丙二酸是本病積聚的主要神經毒性物質，但它的繼發性代謝物琥珀酸可能在患者神經改變中起作用。琥珀酸是一種二羧酸，琥珀酸脫氫酶抑制丙二酸和甲基丙二酸的產生及積累。琥珀酸鹽通過NADM機制介導引起驚厥，提示琥珀酸鹽的積累可能誘導的興奮性神經毒性，說明NMDA受體參與該有機酸的代謝，誘導癲癇的發生[5]。MMA降低了體外大腦皮層的谷氨酸脫羧酶(GAD)活性，從而導致癲癇發作。在個體基礎上，GAD活性與癲癇持續時間呈負相關，因此大腦皮層GAD活性下降與MMA誘發癲癇有關。

1.2 I型戊二酸血癥(GA-I)

GA-I是由于戊二酰輔酶A脫氫酶(GCDH)缺乏引起的一種遺傳性神經代謝紊亂，其特征是賴氨酸、羥賴氨酸和色氨酸代謝被阻斷，使腦實質中戊二酸(GA)水平升高，抑制GAD，降低GABA的合成而出現嚴重的神經功能缺損，從而導致癲癇發生[6]。GCDH缺乏導致GA和3-羥基戊二酸(3-OHGA)積累，這兩種代謝物具有神經毒性，并伴有急性腦病，導致紋狀體壞死和永久性肌張力障礙。由于其跨血腦屏障的運輸機制受到限制，GA及其代謝物在腦脊液中內產生并積累，因此產生一系列神經系統癥狀，兒童常常喪失神經功能，如喪失吸吮和吞咽反射能力等，嬰兒常表現為嚴重的運動障礙，全面性癲癇也會發生。GA-I患者常表現為急性腦病、癲癇和神經功能障礙，而GABA能系統的功能障礙是GA-I引起癲癇的主要機制。另外，有研究證實GA誘導的癲癇發作與脂多糖(LPS)有關[7]。

2 氨基酸代謝異常與癲癇

2.1 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺乏癥

MTHFR缺乏癥是一種先天性的代謝缺陷，其表現通常局限于神經系統，是一種再甲基化紊亂，其生化特征為血液和體液中同型半胱氨酸積累和低硫氨酸血癥[8]。MTHFR是將同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸的甲基供體，MTHFR酶活性降低或缺乏會導致血漿同型半胱氨酸水平升高[9]。高同型半胱氨酸刺激NMDA受體，介導興奮性毒性產生自由基。與同型半胱氨酸類似的代謝物還可與谷氨酸受體相互作用，表現出興奮性毒性。10%～40%的癲癇患者表現出高同型半胱氨酸血癥。MTHFR基因T等位基因與癲癇風險顯著相關。綜上所述，MTHFR缺乏癥與癲癇易感性有相關性。

2.2 琥珀酸半醛脫氫酶(SSADH)缺乏癥

SSADH缺乏癥，又稱4-羥基丁酸尿癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，主要涉及GABA的代謝缺陷[10]。由ALDH5A1基因編碼的SSADH的缺失導致GABA和GHB的積累。在GABA分解代謝的最后一步，SSADH催化琥珀酸半醛(SSA)轉化為琥珀酸(SA)，在沒有SSADH的情況下，SSA被轉化為GHB和其他相關代謝物，并通過α或β氧化轉化為3-脫氧四膦酸(3DT)或2-脫氧四膦酸(2DT)。SSADH缺乏的體征和癥狀往往不具有特異性，包括發育遲緩、智力缺陷、低張力、共濟失調和癲癇。70%的患者出現精神障礙，近50%的患者有癲癇發作。嚴重者表現為進行性神經退行性病變及嬰兒期頑固性癲癇[11]。另外，新生期GABA受體和GABA谷氨酸脫羧酶表達較低，在未成熟的大腦中，GABA受體的激活可能引起細胞內高濃度氯離子的興奮性增加。GABA信號的改變會引起癲癇，而癲癇也會改變GABA信號。

在我國，SSADH缺乏癥的病例報告較少。王平等[12]報告了4名SSADH缺乏癥中國患者，所有患者均有發育遲緩史，其中2名出現抽搐，3名表現為注意力下降和睡眠障礙。通過外顯子測序并對ALDH5A1基因的內含子區域進行側翼突變分析，發現了5個位點的突變。2例具有純合突變，分別為c.1529C>T和c.800 T>G，而其余兩個具有不同的復合雜合突變，包括c.527G>A/c.691G>A和c.1344-2delA/c.1529C>T。其中ALDH5A1基因中c.800 T>G的純合突變是一個新發現。這可能與該疾病出現頑固性癲癇及癲癇的嚴重程度密切相關。

2.3 甘氨酸腦病

甘氨酸腦病，又稱非酮性高甘氨酸血癥(NKH)，是甘氨酸代謝的常染色體隱性遺傳疾病，甘氨酸代謝障礙導致甘氨酸在體液和組織中積累，從而導致嚴重的神經功能障礙和顯著的精神運動障礙。NKH的生化特征是血漿中的甘氨酸濃度升高，在腦脊液中的濃度升高幅度更大。甘氨酸是谷氨酸受體的激動劑，過度刺激這些興奮性受體會導致癲癇發作。典型的NKH在新生兒早期通常會導致昏迷和死亡，且幸存者都表現出嚴重的神經功能障礙和頑固性癲癇[13]。

2.4 腦葉酸缺乏癥(CFD)

大腦中的葉酸代謝至關重要，在核苷酸合成、甲基化、氨基酸代謝和線粒體翻譯中起著重要作用[14]。CFD是一種神經系統綜合征，是由于葉酸從外周向中樞神經系統傳輸過程中出現障礙而引起的。由大腦中葉酸缺乏引起的癥狀大約在4到6個月時出現，接下來是發育遲緩，肌張力減退和共濟失調，1/3的兒童出現運動障礙、痙攣、語言障礙和癲癇。這可能是由于葉酸受體抗體與脈絡叢中的葉酸受體結合，阻斷了葉酸的轉運，腦脊液中5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)在血腦屏障的轉運減少所致。雖然全身性葉酸缺乏癥更為人所知，但作為體內葉酸主要形式的活性化合物5-MTHF的損耗，只會發生在中樞神經系統，因此被稱為CFD。雖然其因果機制尚不清楚，但有研究表明，在保留外周組織的情況下，缺乏葉酸的中樞神經系統與葉酸通過血腦屏障傳輸的缺陷是一致的[15]。

2.5 高氨血癥

高氨血癥是遺傳代謝疾病中毒素累積最常見疾病，主要因尿素循環障礙(UCD)導致，氨對機體具有很強的毒性尤其是神經系統。尿素循環障礙是機體將氨轉化為尿素過程中存在缺陷，從而導致氨和其他具有神經毒性的副產物積聚而產生的代謝紊亂[16]。尿素合成主要涉及6種酶及2種轉運蛋白，任何一種酶或轉運蛋白功能障礙可引起先天性代謝缺陷。尿素合成缺陷導致高氨血癥，大腦中氨含量升高導致谷氨酰胺合成增加，破壞水通道蛋白系統，增加星形膠質細胞谷氨酰胺合成，引起腦水腫和顱內壓升高，導致大腦功能障礙及癲癇發作。

3 線粒體病與癲癇

原發性線粒體疾病是一種遺傳性疾病，可能是由線粒體DNA(mtDNA)的突變引起的。由于大腦對能量的高需求，神經系統疾病經常與線粒體疾病有關，近40%患有線粒體疾病的兒童表現為癲癇，但其潛在的分子機制仍知之甚少。在大腦中，線粒體負責為神經傳遞、突觸活性氧(ROS)信號傳遞提供ATP，并調節突觸前后的鈣濃度。癲癇發生的特點是神經元的超興奮性，這可能是由多種生理變化引發的。這些變化包括葡萄糖利用率增加、線粒體呼吸鏈復合體I活性降低、ATP生成受損、ROS生成和鈣通量增加[17]。因此，線粒體功能障礙和癲癇密切相關。線粒體病導致癲癇的潛在疾病機制包括氧化應激、鈣穩態受損、免疫功能障礙、維生素、輔助因子其他代謝物缺乏癥等。

3.1 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)

MELAS是一種母系遺傳疾病，通常在10歲時出現中風樣發作，通常表現為局灶性發作。中風樣發作是某些線粒體疾病的公認特征，這些發作的特征是頭痛、惡心和嘔吐、腦病、局灶性癲癇發作(伴有或不伴有局灶性神經功能缺陷)以及不局限于血管區域的皮層和皮層下信號異常[18]。第一個與MELAS相關的基因缺陷是一種異質mtDNA突變，即m.3243A>G，這占早期文獻報道病例的80%左右，隨后，其他罕見的mtDNA突變如m.3271T>C (MT-TL1)H和m.13513G>A(MT-ND5) 也被報道與MELAS有關[19]。最近，隱性POLG突變已成為難固性癲癇發作和類中風發作的重要原因。在mtDNA和基因POLG誘導的卒中樣發作中，潛在的病理生理腦功能障礙似乎是相同的。另外，非驚厥性癲癇持續狀態在MELAS中也有報道，癲癇持續狀態常在MELAS的晚期發生，并與猝死有關。

3.2 肌陣攣性伴肌肉破碎紅纖維(MERRF)

MERRF是另一種母系遺傳的線粒體腦肌病，是常見的線粒體疾病之一，主要是由mtDNA中的m.8344A> G突變引起的，它會影響所有mtDNA編碼蛋白的翻譯，從而損害線粒體功能[20]。臨床特征包括肌陣攣、癲癇、共濟失調、認知功能減退、感音神經性聽力喪失、色素沉積性視網膜病變。到目前為止，已經發現了20多個與MERRF相關的基因突變。雖然m.8344A> G基因的突變是最常見的，但越來越多的文獻報道了新的突變，大多數基因突變位于線粒體tRNA。最近有研究報道了第一個m.5703G>A突變導致MERRF的病例，其臨床特征與其他突變患者相似[21]。

3.3 輔酶Q10(CoQ10)缺乏癥

原發性CoQ10缺乏癥是一種具有破壞性作用的線粒體疾病。CoQ10充當電子從呼吸鏈中的復合物I和II到復合物III的穿梭，其生物合成的復雜途徑在人類中尚未完全闡明，但已報道了8種CoQ10合成的遺傳缺陷，其中6種與癲癇有關，在各種線粒體疾病中也報道了多例繼發性CoQ10功能紊亂[22]。ADCK3突變的患者癲癇發作伴有常染色體隱性遺傳的小腦共濟失調，而CoQ6突變的患者出現腎病綜合征，伴或不伴有癲癇發作。在其他患者中，CoQ10缺乏與復雜的多系統疾病有關，可能包括癲癇發作。CoQ10狀態與癲癇發作的關系尚不清楚，因為癲癇發作似乎不是CoQ10缺乏癥的普遍特征[23]。Olgac等[24]報告了1例表現為生長遲緩、小頭癥及癲癇的CoQ10缺乏癥患者，并對該患者涉及代謝先天性錯誤(IEM)的450個基因進行了測試，結果顯示CoQ9中出現了新的移碼純合突變，突變位點為384delG。這是一例由于新的CoQ9基因突變而導致CoQ10缺乏的病例。

4 小結與展望

IMD包括氨基酸、有機酸、碳水化合物、脂肪、激素等數百種類型，其自身發病機制尚不明確，且目前研究尚少。但遺傳基因檢測的進展，包括新生兒篩查和產前篩查，使得該病的早期識別率顯著升高，從而提高了患者的存活率。基因突變與相關蛋白結構改變或功能障礙，導致酶缺陷或細胞膜功能障礙、生化代謝紊亂、前體積累、旁路代謝物形成、生理活性物質減少，因此出現一系列臨床癥狀和體征，該病引起的神經系統異常，包括不同程度的腦發育不全、智力遲鈍、癲癇、視聽覺障礙、行為異常、言語及運動發育退行、共濟失調等，在超過50%的癲癇發病中遺傳因素有著重要影響，因此，新生兒起病的癲癇與先天性IMD相關。在早期癲癇發作的臨床診治中，應注意與遺傳代謝障礙相聯系進行分析，早期查找出與癲癇相關的遺傳代謝疾患，采取針對性治療，及時控制癲癇發作和代謝腦病，改善預后。目前，癲癇與IMD的關系受到越來越多的關注，應進一步探究遺傳因素與神經系統之間的復雜關系，從而更深層次地了解癲癇與IMD相關的潛在發病機制，并進一步進行相關的基礎研究，為發現新的治療靶點，尋找新的治療辦法提供依據。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。