3種刺激性氣體中毒臨床治療現狀

張政 綜述，李倩 審校

(皖南醫學院弋磯山醫院急診內科，安徽 蕪湖 241001)

氯氣、氮氧化物氣體及光氣等刺激性氣體中毒具有發病急驟，醫治困難，死亡率高等特點，在戰時常被用作化學武器使用，和平年代主要用作化工原料，近年來隨著化工業和制藥業的生產和發展，臨床上刺激性氣體中毒病例越來越常見，多見于急診，因此給人民的健康和社會工業的發展造成了巨大的影響，如何及時有效地進行院前急救和科學合理的院內治療，能夠改善患者預后[1]。

1 氯氣中毒與治療

氯氣化學式為Cl2，分子量為70.91，常溫常壓下為一種黃綠色有劇烈刺激性氣味的劇毒氣體。其水溶性為中等，呼吸系統是氯氣中毒的主要靶系統，人體接觸小劑量低濃度的氯氣時眼、皮膚及上呼吸道常會出現較輕微的刺激反應；而大劑量高濃度的氯氣被人體呼吸系統吸入后，會迅速地與呼吸道黏膜中的水分反應并生成鹽酸和次氯酸，次氯酸可以穿透細胞膜，致使細胞膜的完整性受損，通透性增高，從而大量液體轉移至肺泡和肺間質，引發化學性肺水腫。若處理不當則會迅速發展成為急性呼吸窘迫綜合征(adult respiratory distress ayndrome，ARDS)。有的患者在短時間內吸入大量高濃度氯氣之后，因喉痙攣及迷走神經反射性的呼吸停止或心臟驟停導致閃電性心臟猝死。

1.1 短程大劑量地塞米松聯合山莨菪堿

糖皮質激素藥物地塞米松，具有良好的抗炎、抗過敏、免疫抑制、抗中毒和抗休克等作用。山莨菪堿作為一種療效顯著的M膽堿受體拮抗劑，其作用類似于阿托品，具有抗內毒素，抗休克，松弛痙攣的平滑肌，緩解微血管痙攣，改善微循環及鎮痛等作用，應用地塞米松聯合山莨菪堿沖擊治療已成為臨床上治療氯氣中毒致化學性肺損傷的一種不可或缺的治療方法，二者聯合可有效抑制肺組織的炎癥細胞，削弱組織細胞對炎癥的反應，有效減少了肺泡上皮細胞內液體滲出至肺泡，從而減輕甚至避免肺水腫的發生發展[2-3]。臨床對照試驗證實：應用此療法亦可有效降低患者治療后3 d內繼發多器官損傷或衰竭的概率，減少肺纖維化的發生。應根據患者病情變化及時調整激素的用量和時間，以防不良反應的發生[4]。

1.2 維生素B6聯合20AA復合氨基酸

臨床常用的復合氨基酸注射液包含亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸等20種氨基酸，主要用于治療肝性腦病及肝病，維生素B6作為機體內某些輔酶的組成成分，可參與多種代謝反應，尤其與氨基酸的代謝反應息息相關。近年來臨床證實在綜合治療的基礎上應用維生素B6聯合20AA復合氨基酸新療法在氯氣中毒的治療中切實有效，此療法可以加快促進肝內尿素循環過程，從而將患者因中毒而產生的有害物質通過此循環代謝出體外，還可以改善和促進機體的各種代謝活動，提升機體的營養狀況，改善肝臟，大腦和神經系統功能[5-7]。

1.3 柴黃參祛毒固本湯

此湯由漢代張仲景發明，主要包括柴胡、黃芩、大黃、赤芍、玄參、丹參、生地、金銀花、連翹、枳殼、梔子、甘草等十幾味藥材，經歷20年的研究，臨床證實此湯具有表里雙解、氣血同治、清熱解毒、扶正固本、通經活脈的效果，宜用于氯氣中毒治療的中后期[8]，岳茂興等通過治療和隨訪后得出結論，在患者病情好轉后應用此湯，可有效預防化學性肺水腫所繼發的肺纖維化等其他遠期并發癥。用法為每日1 劑，28日為1個療程[9]。 此湯療效確切，價格低廉，對氯氣中毒患者的中后期治療具有顯著的幫助作用，因此應得到進一步重視和應用。

1.4 ECMO與氯氣中毒

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)技術是先將機體靜脈血液引流到體外，通過膜式氧合器氧合后再泵回體內。季荔等報道過1例應用ECMO成功治療急性氯氣中毒并發縱膈氣腫，重度氯氣中毒合并ARDS的患者用ECMO代替呼吸機機械通氣，應用ECMO不僅可以為心肺爭取到更多有效的休息和恢復時間，還可預防氣胸、縱膈氣腫等呼吸機并發癥[10]。但就目前來說，ECMO用于治療氯氣中毒的文獻較少，臨床使用稀少，故對于ECMO治療氯氣中毒的有效性仍存在爭議。

2 氮氧化物氣體中毒與治療

氮氧化物是指由氮和氧兩種元素組成的化合物，主要包括一氧化氮(NO)、一氧化二氮(N2O)、二氧化氮(NO2)、三氧化二氮(N3O2)、四氧化二氮(N2O4)、五氧化二氮(N2O5)等，其中一氧化氮和二氧化氮性質較穩定，而其他幾種氮氧化物遇光、濕或熱易變成一氧化氮和二氧化氮，一氧化氮是一種無色無刺激性氣味的氣體，臨床上常見的引起急性職業性刺激性氣體中毒幾種混合物中，主要是二氧化氮，常溫下二氧化氮是一種棕紅色有刺激性氣味的有毒氣體。主要對機體的呼吸系統造成損害，對眼和上呼吸道的刺激較小，而對下呼吸道及肺泡會產生強烈的刺激，二氧化氮被機體吸入后緩慢溶解在肺泡表面的液體中，進而反應生成硝酸和亞硝酸，損傷肺泡上皮細胞及毛細血管壁并破壞其通透性，液體大量漏至肺泡中，最終導致化學性肺水腫甚至ARDS[11]。

2.1 糖皮質激素聯合莨菪類藥物

由于氮氧化物水溶性較低，與水反應生成硝酸和亞硝酸的過程較慢，故吸入氮氧化物中毒致化學性肺水腫的潛伏期較長，當潛伏期過后，病情突然加重并可出現嚴重的遲發性肺水腫，一旦發病，病情往往十分危急，此時搶救大多收效甚微。因此，氮氧化物氣體中毒的潛伏期的治療應得到高度重視，故激素治療應強調早期足量，莨菪類藥物聯合糖皮質激素在治療氮氧化物氣體中毒致化學性肺水腫時不僅有良好的抗炎、抗休克、減少液體滲出的療效，亦可以加快肺部病變的吸收、改善氧合功能及縮短肺通氣時間[12]。岳茂興等在治療氮氧化物中毒大鼠時發現應用地塞米松聯合山莨菪堿可以有效改善中毒大鼠的血氣指標[13]，臨床證實越早應用糖皮質激素聯合莨菪類藥物，對于患者機體炎癥細胞的抑制、減少肺組織液體的滲出及循環的維持效果越好，亦可以有效降低患者發生遲發性肺水腫的概率。有文獻報道過有些平素體質較好的青壯年中毒者，在中毒的早期僅有咳嗽、胸悶等癥狀，因癥狀輕微常使患者忽視了其病情的嚴重程度而最終死亡[14]，因此，氮氧化物氣體中毒的潛伏期的治療應得到高度重視，激素聯合莨菪類藥物的應用應強調早期足量。

2.2 20AA復合氨基酸聯合維生素B6

有實驗報道，應用豐諾安(20AA復合氨基酸)聯合維生素B6治療氮氧化物氣體中毒時，不僅可以促進機體氨基酸代謝、血氨代謝及尿素循環，還可以明顯提高中毒小鼠血清中心鈉肽的代謝效率，提升血清肺表面活性物質相關蛋白D的水平[15]，臨床亦證實復合氨基酸聯用維生素B6可增強患者免疫功能，加強營養吸收能力，對肝功能、腎功能、胃腸功能均有很好的改善，有利于加快病情轉歸。

2.3 氧療

在急性重度氮氧化物氣體中毒的救治過程中，難度最大的是處理嚴重的化學性肺水腫及呼吸衰竭。重度中毒的患者常伴有嚴重的頑固性低氧血癥，因此，應用合理有效的氧療從而迅速的糾正低氧血癥是救治的關鍵因素。氮氧化物氣體主要對下呼吸道及肺泡造成損傷，而對鼻咽部的刺激較小，不易引起喉頭水腫進而堵塞氣道，故對于輕度中毒患者可采用面罩或鼻導管給氧，氧濃度不宜過大；對輕度急性肺損傷或ARDS的患者，采取無創呼吸機輔助呼吸可有效避免因氣管插管帶來的并發癥；對中重度ARDS的患者采用俯臥位有創呼吸輔助治療，每天堅持12 h，被證實可減少患者病死率[16]。高壓氧療作為臨床上越來越常用的一種治療手段，有其獨特的療效和優秀的發展前景，目前高壓氧療主要用于急性一氧化碳中毒、急性減壓病、窒息、腦外傷及傷后腦功能障礙、刺激性氣體中毒等疾病的治療，具有加快機體氣體交換效率、迅速糾正缺氧、降低呼吸阻力、解痙平喘等作用，尤其對哮喘、COPD等呼吸系統及心腦血管疾病有顯著療效。總之，盡快逆轉低氧狀態，急重癥患者根據病情狀態及早選擇適合的通氣和給氧方式，應得到足夠的認識和重視，是氮氧化物氣體中毒救治成功的重要因素。

2.4 ECMO

ECMO技術發展迅速，近年來應用越來越成熟廣泛，國內應用ECMO主要用于治療：急性呼吸衰竭、ARDS、急性肺水腫、心肺移植手術及急性心肌梗死等[17]。 ECMO治療氮氧化物氣體中毒，通過體外循環代替心肺功能，目的是為了減輕心肺負荷從而使心肺得到更快的恢復，盡快糾正低氧血癥。目前臨床上應用ECMO治療氮氧化物氣體中毒的案例較少，張琴報道過一例氮氧化物氣體中毒致急性肺水腫的患者在經過傳統的無創通氣和激素治療無效后，應用ECMO進行體外循環支持，最終為患者心肺功能的恢復爭取了時間，痊愈康復[18]。

2.5 小劑量美藍及大劑量維生素C

氮氧化物氣體進入肺組織與水反應生成硝酸和亞硝酸，后者可與血紅蛋白結合，影響其運輸氧氣的功能，多見于中重度中毒的患者，此時患者機體缺氧，表現為口唇明顯發紺。給予小劑量美藍及大劑量維生素C可改善患者高鐵血紅蛋白血癥，療效顯著[14]。

3 光氣中毒與治療

光氣化學式為COCl2又稱碳酰氯，劇毒，微溶于水，溶于水后生成鹽酸，較易溶于苯、甲苯等。常溫下，光氣是一種無色、具有發霉柴草氣味或者爛蘋果味的刺激性毒氣，環境中的光氣主要來自化工制藥業。光氣是劇烈窒息性毒氣，毒性約為氯氣的十倍，高濃度吸入可致急性肺水腫。光氣中毒主要損害機體呼吸系統，光氣中毒致急性肺損傷的發病機制尚未完全闡明，但有研究發現光氣中毒后機體發生的酰化反應、氧化應激反應及酸燒傷可能在急性肺損傷的發病過程中發揮重要作用[19]。光氣被機體吸入后，刺激呼吸道粘膜中的杯狀細胞，從而明顯促進其黏液的分泌量，同時還可破壞支氣管黏膜中的纖毛，嚴重損害支氣管纖毛—粘液排送系統，降低支氣管黏膜的防御能力，因此易既發感染；同時，光氣促使機體肺組織發生嚴重的氧化應激反應，并釋放過量的超出超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)清除能力的氧自由基，損害肺泡上皮及肺泡毛細血管，改變其通透性，進而導致大量液體轉移至肺泡中，造成嚴重的肺水腫，重度中毒產生的大量氧自由基還會對其他重要臟器如心肝腎等產生損害，甚至發生多器官功能障礙綜合征；光氣還會影響機體內酶代謝系統，致使Ⅱ型肺泡表面活性物質含量減少，肺泡萎縮，肺換氣有效面積減少，機體嚴重缺氧發生ARDS[20-21]。

3.1 早期足量糖皮質激素治療

與氮氧化物氣體中毒相似，光氣中毒的潛伏期過后，會發生嚴重的遲發性肺水腫，此時病情進展快，救治難度極大，因此光氣中毒患者潛伏期的治療尤為關鍵。與心源性肺水腫的發病機制不同，遲發性化學性肺水腫是由于肺組織毛細血管和肺泡上皮細胞受損，通透性增加，大量液體漏出到肺泡，故給予強心類藥物往往收效甚微[22]。糖皮質激素已成為臨床防治化學性肺水腫的一線藥物，具有良好的抗炎、抗滲出、抑制機體血小板、白細胞等物質的聚集和粘附等作用[23]。糖皮質激素亦能促進Ⅱ型肺泡表面活性物質的生成，臨床證實，早期合理的應用糖皮質激素對預防和治療光氣中毒所致的肺水腫及ARDS有積極作用，且病程中糖皮質激素的應用越早越好。

3.2 L-精氨酸治療光氣中毒致肺損傷

L-精氨酸是一種脂肪族的堿性的含有胍基的極性α-氨基酸，對成人屬于非必需氨基酸，是機體肝內尿素循環的中間代謝產物，L-精氨酸通過促進尿素循環，從而加快尿素的產生與代謝，具有預防和治療氨中毒的功效。有文獻報道[24-25]L-精氨酸對N-硝基-L-精氨酸甲酯引起的雞肺動脈高壓、脂多糖所致的大鼠急性肺損傷有良好的治療效果。對多種原因造成的肺損傷有一定療效。光氣中毒產生的大量氧自由基導致肺組織氧化應激，肺臟局部氧化/抗氧化系統功能紊亂。通過監測機體內還原型谷胱甘肽(glutathione，r-glutamyl cysteingl+glycine，GSH)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量和SOD、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的活力等指標可有效判斷機體氧化應激反應的程度，有大鼠實驗研究報道，光氣中毒的大鼠與正常大鼠相比，體內還原性GSH水平顯著下降，MDA含量明顯增加，SOD活力明顯下降，iNOS 的活力增強，證實了光氣中毒的確導致大鼠體內出現了嚴重的氧化應激反應，在對中毒大鼠應用L-精氨酸治療之后發現這些指標均發生了明顯的逆轉現象，同時，這些大鼠的肺組織損傷情況也有明顯好轉，可見L-精氨酸可清除體內氧自由基，糾正機體肺組織氧化/抗氧化機制失衡，有效減輕光氣中毒致肺損傷的程度[26]，但目前對L-精氨酸治療光氣中毒的文獻和案例報道較少，臨床應用較少，其臨床療效仍需要繼續探索加以驗證。

3.3 ECMO聯合CRRT治療

重度光氣中毒的患者潛伏期過后常發生遲發性肺水腫甚至ARDS，病情危重，對于此類患者的治療，除了早期應用糖皮質激素等綜合對癥支持治療外，必要時可應用體外膜肺氧合(ECMO)聯合連續性腎臟替代治療。有文獻報道此療法不僅可以為患者重要臟器如心臟、腦等持續提供氧氣，為患者贏得更多搶救時間，還可以有效的將患者體內的代謝毒素及炎癥介質清除出去，從而能夠迅速的糾正機體水電解質紊亂及酸堿失衡[27]。兩者聯合治療需要注意操作規范，密切觀察，預防并發癥的出現，特別是出血和栓塞，要密切檢測患者表現及凝血指標，根據情況及時調整肝素劑量。防止空氣栓塞；密切關注血流速度，患者意識狀態，四肢皮溫及有無腫大部位，以防發生血栓。

3.4 干細胞治療

急性重度光氣中毒可致ARDS，因此，在急性光氣中毒的救治中應用ARDS的治療方法或可降低病死率，近年來臨床實驗研究發現，應用干細胞治療ARDS可取得良好的療效[28]，有實驗研究發現，將骨髓間充質干細胞注射至急性肺損傷大鼠的體內，可促使大鼠血漿中抗炎因子白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-10(IL-10)的含量升高，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量降低，可提示骨髓間充質干細胞對光氣中毒所致急性肺損傷的大鼠有良好的治療作用[29]。有實驗證實[30]將間充質干細胞注入人體肺模型的氣道內，不僅可有效控制炎癥反應，亦可以對肺泡膜的通透性起到明顯改善作用，目前常用的干細胞還有人羊膜間充質干細胞和脂肪干細胞，具有良好的免疫調節、抗炎、抗氧化及抗纖維化作用，亦有保護組織細胞及改善血管壁完整性等作用[31-33]，干細胞治療具有來源廣，操作無創，不存在免疫排斥反應等優勢，因此，應用干細胞治療光氣中毒所致的ARDS應得到重視和發展。

4 結語與展望

氯氣中毒、氮氧化物氣體中毒及光氣中毒是臨床上較常見的刺激性氣體中毒，中毒的主要途徑是呼吸道吸入，中毒的主要系統是呼吸系統，此3種氣體通過各自不同的毒性機制刺激和損傷呼吸道粘膜，破壞肺泡上皮細胞及肺毛細血管壁，導致嚴重的化學性肺水腫甚至ARDS。因此，此3種刺激性氣體中毒的治療原則大同小異，總的來說：及時有效地院前急救和院內綜合支持治療是此3種刺激性氣體中毒救治的基礎；針對不同病情的患者，采取合理有效的通氣方式給氧，盡快的糾正低氧血癥，是治療的關鍵；糖皮質激素類藥物聯合莨菪類藥物治療刺激性氣體中毒的重要性不容輕視，是治療的重中之重，因其具有良好的抗炎、抗休克、減少組織滲出及改善微循環的作用，對刺激性氣體中毒的預后具有非常顯著的療效，已成為臨床防治化學性肺水腫不可或缺的一線治療藥物，應早期足量的應用于此3種刺激性氣體中毒的治療中，且越早應用效果越好。除此之外，20AA復合氨基酸聯合維生素B6的應用可加速病情的轉歸；ECMO作為一種新興的治療手段，目前主要用于對重癥心肺功能衰竭的病人提供持續的體外呼吸與循環支持，在刺激性氣體的治療中應用相對較少，但ECMO具有的顯著提高患者生存率的優點，或可為急性重度中毒提供更高效的治療方法。