先天性免疫和適應性免疫與癲癇的相關研究進展

羅麗梅 綜述 徐祖才 審校

(遵義醫科大學附屬醫院神經內科，貴州 遵義 563000)

先天性免疫是一種宿主反應，可通過激活腦內免疫細胞和炎癥介質，并對病原體產生直接或非特異性作用。而適應性免疫是在病毒感染和自身免疫紊亂的情況下，激活抗原特異性B/T淋巴細胞或抗體，先天性和適應性免疫均不同程度地參與了癲癇的發生和發展。本文擬對先天性免疫和適應性免疫參與癲癇的相關研究進展作一綜述。

1 先天性免疫與癲癇

先天性免疫系統是抵御病原體的第一道防線，由免疫活性細胞對病原體的非特異性識別而激活。神經系統血管神經單元(NVU)在神經系統先天性免疫中尤為重要。NVU是神經活動和神經血管耦合的重要基礎，由神經元、星形膠質細胞、血腦屏障內皮細胞、肌細胞、周細胞和細胞外基質成分組成的復合體，其中血腦屏障(BBB)是連接中樞神經系統和其他系統的重要穩態位點，維持著腦組織內環境的穩定[1-2]。神經系統疾病中相關先天性免疫因素與BBB的完整性有關，神經血管單元的細胞成分，如星形膠質細胞、血管周細胞和小膠質細胞，通過釋放趨化因子和細胞因子，可以促進白細胞粘附到BBB內皮細胞，并進入中樞神經系統，這樣BBB與免疫系統細胞之間就實現了交叉對話。E.Seiffert等[3]使用成年大鼠建立了一個BBB被破壞從而誘發癲癇的模型，與對照組相比，其中77%出現了神經元興奮性增高現象，推測BBB破壞滲漏，可導致細胞外抗體相關蛋白累積，從而促發癲癇發作。BBB的破壞還可引起星形膠質細胞攝取K+的能力下降，K+積累導致的頻率依賴性和NMDA依賴性突觸易化可導致癲癇活動。且BBB的損傷與癲癇發作互為因果。基質金屬蛋白酶(MMP)可以通過對血腦屏障的蛋白水解和激活趨化過程促進炎癥細胞的積累和誘發癲癇[4]。癲癇發作期間釋放的谷氨酸促使MMP的表達和活性水平的提高并降低緊密連接蛋白表達水平，從而可以導致屏障滲漏[5]。BBB內皮細胞中的信號激活誘導粘附分子向上調節，促進循環白細胞的募集，并引起緊密連接的破裂，導致BBB損傷，神經元中這種途徑的激活降低了癲癇發作閾值，從而在癲癇的發生和復發中起到關鍵作用。小膠質細胞在腦內先天免疫中起關鍵作用。在發育過程中，它們從卵黃囊中的骨髓紅系祖細胞成熟演變而來，并定植于大腦，建立一個組織巨噬細胞的定殖群體。小膠質細胞通過吞噬病原體、分泌體液物質以及產生活性氧和活性氮，產生促炎細胞因子，包括IL-1、IL-6和TNF-α。最近有學者[6]在患有特發性和結構性癲癇的犬的外周血中檢測到IL-1的含量升高，這也為炎癥參與了癲癇的病理生理學過程提供了重要證據。當星形膠質細胞IL-1受體/Ttoll樣受體通路被激活時，通過級聯反應引起過度神經元興奮和癲癇發作閾值降低。M.Maroso等[7]發現應激神經元或激活的膠質細胞釋放高遷移率族蛋白1(HMGB1)增加而導致癲癇易感性增加。通過對180例癲癇患者和40名健康人之間的logistic回歸分析表明了HMGB1和白介素-1均可作為癲癇的預后生物標志物[8]。

2 適應性免疫與癲癇

2.1病原體相關 在發達國家，顱內感染幸存者出現癲癇發作的風險為7%～8%，除急性癲癇發作外，顱內感染后癲癇發作的主要危險因素是感染相關的腦部病變和急性期的癲癇持續狀態[9]。任何年齡段的人都可能因感染而發作癲癇，癲癇發作也可能某些神經系統感染如腦囊蟲病的唯一表現癥狀[10]。引起炎癥的感染源可能起源于中樞神經系統或通過血腦屏障的破壞從體循環獲得，通過引起神經元的損傷、膠質增生和小膠質增生與癲癇發作息息相關[11]。癲癇發作后神經元、膠質細胞和腦血管中表達的趨化因子可能使白細胞進入大腦，這也與癲癇發生過程中粒細胞的出現相一致。(1)細菌性感染：中樞神經系統的細菌感染主要涉及腦膜和腦實質，幾乎任何中樞神經系統的細菌感染都會導致急性癥狀性癲癇發作和后來的獲得性癲癇，但中樞神經系統感染呈現出的特殊性在于BBB、腦脊液、腦膜和中樞神經系統的免疫特性創造了一個獨特的環境。高達1/4的腦膿腫的病例出現急性癥狀性癲癇發作，顳葉膿腫在后期多發展為局灶性癲癇，且往往存在耐藥性，腦膿腫通常與鼻竇炎、中耳炎、牙膿腫或先天性心臟病等有關，當膿性物質積聚在硬膜下和硬膜外，可能擴張硬腦膜并致使血栓形成，導致局部腦炎和動脈炎以及隨后的炎癥反應，這可能是癲癇發作的基礎。杜開先等[12]發現細菌性腦膜炎中MMP及IL-1在急性期及會恢復期均高于非顱內感染患者，這與癲癇患者腦內炎癥改變具有一致性。(2)病毒性感染：大多數病毒在皮膚、胃腸道或呼吸道等部位可以通過血液(病毒血癥/造血途徑)或神經途徑(軸突運輸)傳播到中樞神經系統。多種嗜神經病毒可導致腦炎，其他諸如單純皰疹病毒1型和日本腦炎病毒也與癲癇的發作密切相關。病毒可以直接感染神經元，導致神經元溶解和死亡，釋放促炎細胞因子，這些促炎細胞因子和危險信號可以激活先天免疫，并隨著時間的推移激活適應性免疫反應，導致免疫損傷。動物模型有助于研究感染誘發癲癇發生的機制，但導致嚙齒動物腦炎的大多數傳染源存在高死亡率。J.E.Libbey等[13]發現缺乏補體成分C3的小鼠在病毒感染后發生急性癲癇發作的次數減少。M.B.Gibbons等[14]也證明了單核細胞/巨噬細胞和小膠質細胞在癲癇發作發展中的重要性。此外，S.C.Buckingham等[15]通過使用腦瘧疾小鼠模型發現補體C5缺乏小鼠與正常組相比癲癇發作次數減少，表明抑制末端補體途徑可能減少癲癇發作和與癲癇發作相關的神經認知功能障礙。(3)真菌性感染：顱內真菌性感染患者常以反復癲癇發作為主要癥狀，常伴隨著嗜酸性粒細胞增多和IgG抗體陽性[16]。但現在有學者[17]認為，真菌感染后形成病灶可被認為是癲癇的初始誘發性損傷，是致癇途徑的一個組成部分，促進了疾病的發展，但不直接作為致病因素，與隨后的個體癲癇發作事件沒有直接關系。

2.2自身免疫因素 隨著神經元蛋白自身抗體相關的腦炎疾病的數量迅速增加，自身免疫性癲癇(AE)越來越受到廣大關注。目前與之相關的神經抗體包括抗細胞內抗原抗體、抗細胞表面/突觸神經元蛋白抗體，前者有抗Hu、抗GAD抗體等,后者包括了抗NMDAR抗體、抗γ-氨基丁酸受體抗體等[18]。其中，抗細胞表面/突觸神經元蛋白抗體主要發生抗體介導免疫反應，而抗細胞內抗原抗體主要是T細胞介導的，且與抗原在細胞表面的疾病相比，抗原在細胞內疾病發生癲癇風險更高[19]。這可能與胞內抗體導致神經元死亡引起神經功能的不可逆缺損有關[20]。

綜上所述，癲癇發作的確切機制尚不清楚，但似乎與自身結構、病原體、皮質受累程度及自身抗體介導的炎癥反應有關。深入了解癲癇發生發展的機制，有助于發展創新的抗癲癇干預措施。此外，免疫因素在癲癇發生、發展過程中有著不可或缺的作用，但仍需要更多的臨床前和臨床研究提供證據來進一步闡明其發病的詳細機制，為之后的診斷、治療和預防提供依據。