妊娠哺乳相關性骨質疏松癥1例并文獻復習

張凱迪，李慧，王新玲，熱孜萬古麗·烏斯曼，阿地拉·阿里木，郭艷英*

(1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆醫(yī)科大學，新疆 烏魯木齊 830054)

妊娠哺乳相關性骨質疏松癥(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是一種特發(fā)性骨質疏松癥，一般指妊娠晚期至產后18個月內，尤其產后/哺乳早期所診斷的骨質疏松，常因發(fā)生椎體脆性骨折而被發(fā)現，骨折部位常為下位胸椎及上位腰椎[1]。PLO臨床少見，發(fā)病機制尚未明確，1955年由Nordin等報道了第1例[2]。因PLO發(fā)生在妊娠哺乳這一特殊時期，常導致孕產婦脊椎多發(fā)骨折，造成孕產婦生活能力下降，還會對胎兒和嬰兒產生不良影響。本文報告1例PLO病例并進行文獻復習，以引起臨床醫(yī)生的重視。

1 臨床資料

1.1 病歷資料 32歲女性患者，于2019年9月因“雙下肢疼痛2年，骨折1年”入院。患者自訴2年前無明顯誘因出現雙下肢疼痛，以雙膝處最明顯，活動時加重，當時患者處于妊娠狀態(tài)，未予重視。于2018年7月不慎摔倒致腰部疼痛不適，否認雙下肢疼痛、麻木、頭暈、頭痛、惡心等不適，就診于當地醫(yī)院，診斷為“胸椎多發(fā)骨折”。進一步就診于我院脊柱骨科，診斷為“胸椎骨折(T7、T8、T12椎體壓縮性骨折)、脊柱后凸(胸椎后凸畸形)、嚴重骨質疏松癥、維生素D缺乏癥”，予手術治療，補鈣、補維生素D治療后，效果不佳，雙下肢疼痛未見明顯好轉，于2019年9月19日再次就診。

本例患者無吸煙、飲酒史，無特殊用藥史，孕2產2，在第2次妊娠期間發(fā)病，平素月經規(guī)律，父母均無骨折病史，2018年8月行后入路胸椎融合術+胸椎植骨術+椎弓根內固定術。入院查體：生命體征平穩(wěn)，身高157 cm(妊娠前身高160 cm)，體重52 kg，身體質量指數21.1 kg/m2，腹圍84 cm，神志清晰，主動體位，淺表淋巴結未觸及腫大，頭顱五官端正無畸形，無藍鞏膜，聽力無異常，牙齒無異常，甲狀腺無腫大，心肺腹無異常。

1.2 相關生化指標 患者入院時維生素D水平低，骨代謝相關指標見表1。尿常規(guī)檢查，尿白細胞(+++)，尿蛋白質(+)。血常規(guī)、腎功能、凝血、血氣分析、甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素、生長激素、性激素、風濕免疫相關檢查等均未見明顯異常。

表1 患者治療前骨代謝指標

1.3 影像學檢查 2018年7月28日CT檢查：T7、T8、T9椎體壓縮性骨折。2018年7月31日MRI檢查：(1)T7、T8、T9、T12椎體壓縮性骨折，T8、T9骨折較新，請結合病史；(2)胸、腰椎輕度骨質增生。2019年9月20日X線片：頭顱骨質結構未見異常；腰椎、骨盆、雙髖關節(jié)、雙側肱骨、橈骨骨質疏松。骨密度檢查結果見表2。

1.4 治療方法 妊娠哺乳相關骨質疏松癥，住院期間予碳酸鈣D3每天1片、骨化三醇膠丸每天0.25 μg、阿侖膦酸鈉片每周70 mg治療，患者疼痛減輕出院。出院后繼續(xù)使用碳酸鈣、骨化三醇膠丸和阿侖膦酸鈉片治療，囑患者加強營養(yǎng)，均衡膳食，增加日照，適當運動。出院后15個月對患者進行電話隨訪，患者自訴規(guī)律服藥，恢復良好。

表2 患者治療前骨密度(g/cm2)

2 討 論

PLO是一種罕見的絕經前骨質疏松癥，至今全世界報道約230例[3]，國內已詳盡報道30例[4]。據統計，每100萬人中就有4～8人患有PLO[5]。其中大多數病例在妊娠晚期或產后幾周被診斷，這些確診患者中大部分都是初次妊娠[6]。PLO最常見的骨折是椎體骨折，特別是胸椎和腰椎骨折，最主要的臨床特點是疼痛、功能受限以及身高變矮[7]。

本例患者是月經正常的青年女性，3年內連續(xù)2次妊娠，均為母乳喂養(yǎng)，在第2次妊娠期間出現雙下肢疼痛，產后5個月摔倒導致腰部疼痛，就診于脊柱骨科診斷為“胸椎骨折(T7、T8、T12椎體壓縮性骨折)、脊柱后凸(胸椎后凸畸形)、嚴重骨質疏松、維生素D缺乏癥”。經手術、補鈣及維生素D治療后患者雙下肢疼痛未見明顯好轉，遂以“骨質疏松”再次入院，予碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、阿侖膦酸鈉片治療，患者疼痛減輕。本例患者的診斷思路，首先根據患者骨密度檢查結果，骨質疏松診斷明確，但骨質疏松的病因尚不明確，考慮遺傳性骨病和代謝性骨病的可能，根據患者體格檢查、血生化檢查結果以及骨代謝指標，可初步排除成骨不全、骨軟化癥以及遺傳性骨病。其次，患者內分泌激素未見明顯異常，可以排除甲狀腺疾病、腎上腺疾病、性腺功能不全等繼發(fā)性骨質疏松。最后患者出現尿蛋白(+)，不除外腎功能不全導致骨質疏松，但患者尿白細胞(+++)，以及其后查患者腎功能均無異常，考慮可能是尿路感染所導致的尿蛋白，排除由腎功能不全而導致骨質疏松?？紤]患者身高下降3 cm，在進行了充分的鑒別后，結合患者病史，患者有骨痛、身高下降、脆性骨折史以及結合骨密度檢查結果，最后診斷為PLO。

PLO的發(fā)病機制尚不明確。目前普遍認為PLO的發(fā)病與妊娠哺乳期的生理變化有關，也有研究顯示與遺傳因素有關。足月胎兒的骨骼中大約有30 g鈣，其中80%的吸收發(fā)生在妊娠晚期[8]。理論上，母親是通過增加腸道對鈣的吸收，減少腎臟鈣的丟失以及增加鈣從母體骨骼中的吸收來滿足這一需求[9]。有研究顯示，妊娠期體內高催乳素、胎盤泌乳素及雌激素水平，增強了1α羥化酶的活性，使得骨化三醇水平較非妊娠期升高，促進腸道對鈣的吸收，在充分補鈣之后，妊娠期母體骨量不會丟失[10]。哺乳期間，母乳中每日鈣的丟失量在280～400 mg[11]。“腦-乳腺-骨回路”是哺乳期骨丟失的重要機制[12]，哺乳時高催乳素作用于下丘腦抑制促性腺激素釋放激素，從而抑制垂體促性腺激素和促卵泡激素，進而抑制卵巢功能，導致哺乳期雌二醇水平下降。低水平的雌二醇促進成骨細胞增加、核因子κB受體活化因子配體(rceeptor activator of nuclear factork κB ligand，RANKL)的釋放并減少骨保護素產生，從而導致骨吸收增加。另一方面，哺乳、催乳素和低雌二醇也會刺激乳腺上皮細胞產生大量甲狀旁腺激素相關肽(parathyroid hormone related peptide，PTHrP)釋放入血，PTHrP的增加與低雌二醇協同作用，增加骨吸收，導致骨量丟失[13]。由此可見，妊娠期間，母體在經過充分補鈣之后，不會發(fā)生骨量丟失，但是在哺乳期，“腦-乳腺-骨回路”和高PTHrP則會導致骨量丟失。本例患者在3年內連續(xù)2次妊娠，且均為母乳喂養(yǎng)，在“腦-乳腺-骨回路”和高PTHrP的機制下，出現了明顯的骨量丟失，從而導致骨質疏松。Dunne等[14]研究發(fā)現，PLO患者母親骨折患病率高于健康對照組，并且發(fā)生骨折的年齡更早。我國學者也報道過有家族史的PLO病例，說明遺傳因素參與了PLO的發(fā)病[15-16]。總之，目前對PLO的發(fā)病機制仍未明確，低鈣、維生素D不足、甲狀旁腺激素升高、吸煙等也可能與PLO發(fā)病有關[17]。結合本例患者的病史，患者有哺乳史以及維生素D缺乏，且患者是在第二次妊娠時發(fā)病，考慮患者發(fā)病是由于兩次妊娠哺乳期間骨量丟失以及維生素D缺乏所致。

PLO的治療包括停止哺乳、充分補充維生素D和鈣以及抗骨質疏松藥物。有研究顯示，在抗骨質疏松藥物中，雙膦酸鹽治療PLO療效顯著，可明顯減輕骨痛，增加骨密度[18-19]。本例患者在單純補充鈣、維生素D治療的基礎上加用抗骨質疏松藥物骨化三醇和阿侖膦酸鈉治療，患者疼痛減輕出院，后續(xù)隨訪也證明了該觀點。除了雙膦酸鹽類藥物，也有學者對特立帕肽、地諾單抗治療PLO的療效予以肯定[20-22]。除了藥物治療，對于椎體脆性骨折的PLO患者也可以予以手術治療。

綜上所述，PLO發(fā)病機制尚未明確，缺乏有效的預防措施，而且PLO患者臨床罕見，對于妊娠或產后女性有不明原因骨痛或者產后身高下降的患者應引起臨床醫(yī)生的重視，充分考慮PLO的可能。