數(shù)據(jù)挖掘檀金川治療慢性腎功能衰竭用藥經(jīng)驗(yàn)*

王澤澤 ，高飛 ，于相澤，張俊霞 ，檀金川

（1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生院，石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病一科，石家莊 050011）

慢性腎功能衰竭（CRF）是指在各種原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎臟病的基礎(chǔ)上，腎功能進(jìn)行性損害直至衰竭所出現(xiàn)的一系列癥狀及代謝紊亂的臨床綜合征。其臨床主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率下降、代謝產(chǎn)物潴留、水電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)等[1]，惡心嘔吐為典型突出癥狀，本病屬于中醫(yī)的“溺毒”“虛勞”“關(guān)格”等范疇。原發(fā)性疾病主要以慢性腎小球腎炎為主，其次為小管間質(zhì)性腎炎，近年來(lái)因生活方式及飲食習(xí)慣的改變，繼發(fā)性因素致病比例呈遞增趨勢(shì)，主要為高血壓病、糖尿病等[2]。檀金川教授行醫(yī)30余載，在治療各類(lèi)腎臟疾病方面有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)立“腎病三期分治法”—“初病治濕，中期活血，久病通絡(luò)”[3]和“綜合個(gè)體療法”，用于治療急慢性腎功能衰竭、急慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、紫癜性腎炎、IgA腎病、糖尿病腎病、乙肝相關(guān)性腎炎、腎結(jié)石、痛風(fēng)性腎病等，治療效果顯著。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究所有病案資料均來(lái)源于2016年1月—2019年4月由河北省中醫(yī)院檀金川教授診治的慢性腎衰竭病案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合KDIGO 2012慢性腎臟病評(píng)估和管理的臨床實(shí)踐指南提出的慢性腎臟病定義和分期標(biāo)準(zhǔn)，選取3～5期未透析患者。2）病例情況完整。明確姓名、年齡、性別、職業(yè)、遺傳病史、基礎(chǔ)疾病等信息。3）符合中醫(yī)“腎衰病”診斷，發(fā)病時(shí)間大于或等于6個(gè)月，服用中藥湯劑者。4）參照療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)定治療“有效”。5）年齡在18～70歲之間。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）診斷不明確者。2）合并多臟器功能?chē)?yán)重不全及病情危重者。3）無(wú)法配合規(guī)律療程治療，依從性差者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）正在使用較大量激素或免疫抑制劑治療者。6）正在接受其他相關(guān)臨床試驗(yàn)研究者。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與規(guī)范 將姓名、年齡、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證型、中藥處方錄入EpiData3.5軟件，將錄入中藥數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為Excel格式，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“酒大黃”規(guī)范化為“大黃”“川斷”規(guī)范化為“續(xù)斷”“全蟲(chóng)”規(guī)范化為“全蝎”。

1.5 數(shù)據(jù)分析 為保證數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)數(shù)據(jù)格式兼容，主要依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》補(bǔ)充完整中藥的性、味、歸經(jīng)及中藥學(xué)分類(lèi)情況。應(yīng)用SPSS19.0軟件對(duì)相關(guān)中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次、聚類(lèi)分析。應(yīng)用R 3.5軟件，加載arules包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出相關(guān)藥物之間配伍規(guī)律[5]。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計(jì)情況 共納入方劑433首，涉及中藥163味，總使用次數(shù)7 198次。其中有32味中藥使用頻次大于60次，前15位的藥物頻次由高至低分別為土茯苓、積雪草、大黃、川芎、甘草、黃芪、龜板、當(dāng)歸、地龍、蒲公英、莪術(shù)、茯苓、六月雪、僵蠶、夏枯草，見(jiàn)表1。

表1 高頻中藥統(tǒng)計(jì)表（頻次＞60次）Tab.1 Statistical table of high frequency Chinese medicine（frequency>60） 次

藥物以寒、溫、平為主，寒性、溫性、平性、涼性、熱性使用頻次分別為 3 039、2 166、1 649、322、11次。在五味頻次分析中，甘味、苦（微苦）味、辛（微辛）味、淡味、咸味、酸味使用頻次分別為3 193、2 978、1 971、762、581、210 次。歸經(jīng)分析結(jié)果顯示肝經(jīng)用藥頻次最高，脾經(jīng)、胃經(jīng)次之。見(jiàn)表2。中藥分類(lèi)頻次分析結(jié)果顯示前3位依次是補(bǔ)虛藥、清熱藥、活血化瘀藥。其中補(bǔ)氣藥與清熱解毒藥使用頻次最多，見(jiàn)表3。

表2 所有中藥的歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)表Tab.2 Statistics of the medicinal properties，taste and frequency of all the traditional Chinese medicines 次

表3 中藥分類(lèi)頻次統(tǒng)計(jì)表（頻次＞60次）Tab.3 Statistical table of Chinese medicine classification frequency（frequency＞60） 次

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 設(shè)置置信度為0.8，支持度為0.5，對(duì)433首方劑中的中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，前5組為：土茯苓—當(dāng)歸，積雪草—龜板，土茯苓—龜板，黃芪—積雪草，黃芪—土茯苓。結(jié)果見(jiàn)表4，并根據(jù)相關(guān)藥對(duì)的關(guān)聯(lián)規(guī)則，制作藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖。見(jiàn)圖1。

圖1 藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖（支持度50%，置信度80%）Fig.1 Drug network diagram（Support 50%，confidence 80%）

表4 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析Tab.4 Analysis of association rules of traditional Chinese medicine%

2.3 中藥聚類(lèi)分析 將使用頻次＞60次的32味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，在歐氏距離平方為5時(shí)，中藥可分成6類(lèi)，得到6個(gè)相關(guān)處方，見(jiàn)表5。

表5 頻次＞60%的中藥聚類(lèi)分析結(jié)果Tab.5 Cluster analysis results of Chinese medicines with frequency>60%

3 討論

中藥分類(lèi)頻次分析結(jié)果顯示，使用頻次最高的是補(bǔ)虛藥，其次是清熱藥和活血化瘀藥，補(bǔ)氣藥與補(bǔ)陽(yáng)藥在補(bǔ)虛藥中所占比例較大，清熱藥中清熱解毒藥使用頻次最高，《素問(wèn)·評(píng)熱病論》說(shuō)：“邪之所湊，其氣必虛。”故本虛標(biāo)實(shí)是CRF的基本病理情況。本虛以脾腎兩虛為主，早期為脾腎氣虛，中期為脾腎陽(yáng)虛，后期為元陽(yáng)衰敗甚至陰竭陽(yáng)脫，根據(jù)病程變化、患者自身體質(zhì)或合并其他基礎(chǔ)疾病等因素，亦有肝腎陰虛、氣陰兩虛等證型，檀教授認(rèn)為腎病日久必?fù)p及脾腎陽(yáng)氣，元陽(yáng)不足，失于氣化、固攝、封藏，脾陽(yáng)不振，失于運(yùn)化、升清、統(tǒng)攝，臨床上常出現(xiàn)水腫、蛋白尿、血尿、乏力等一系列癥狀，故用藥性味以甘、溫、平居多，藥物歸經(jīng)以肝、腎、脾、胃、肺經(jīng)為主，旨在補(bǔ)益脾腎以固本；標(biāo)實(shí)以水濕、血瘀、濁毒為主。《素問(wèn)·逆調(diào)論》說(shuō)：“腎者水藏，主津液。”《素問(wèn)·至真要大論》說(shuō)：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”故CRF多有水濕內(nèi)蘊(yùn)表現(xiàn)；氣滯致瘀、因虛致瘀、久病必瘀，瘀血是伴隨疾病病程始終的病理因素，水瘀互結(jié)，氣機(jī)不暢，蘊(yùn)久釀生濕熱，日久煉液成毒，故祛除“濕、瘀、毒”是治療CRF的關(guān)鍵所在，用藥性味以寒、苦、辛居多。檀教授創(chuàng)立“初病治濕，中期活血，久病通絡(luò)”的三期分治療法，正合CRF的基本病機(jī)，臨床辨證施治做到有的放矢。

結(jié)合表1、表4、圖1分析結(jié)果，總結(jié)出檀教授常用藥物經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)本虛，檀教授擅用黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草、杜仲、續(xù)斷、龜板、熟地黃等藥，其中白術(shù)、茯苓、甘草為四君子湯變方，以補(bǔ)益中焦；熟地黃與出現(xiàn)頻率較高的活血藥川芎、當(dāng)歸配伍，則為四物湯之變方，兩者合用可氣血雙補(bǔ)。需注意的是CRF多有水瘀互結(jié)等情況，易釀生濕熱，故不建議使用附子等甘溫燥烈之品，于補(bǔ)無(wú)益，唯恐?jǐn)_動(dòng)正氣，助濕生熱，耗傷陰津，進(jìn)一步加重病情。補(bǔ)益藥尤重用黃芪，因其藥味甘、性微溫，溫而不燥，可補(bǔ)元陽(yáng)、治勞傷、攝精升陽(yáng)、充膜原、肥腠理、托毒排膿、利水消腫。現(xiàn)代藥物研究顯示，黃芪提取物可護(hù)肝、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、使細(xì)胞生長(zhǎng)旺盛、增強(qiáng)免疫、抗炎、抗腫瘤等作用，黃芪水煎液可保護(hù)腎臟，消除尿蛋白[6]，臨床效果良好，一般用量在20～50 g之間，兒童用量依年齡、病情酌定，一般在6～15 g；CRF病情日久，真陰耗傷，熟地黃雖大補(bǔ)陰精，藥力尚恐不足，滋陰應(yīng)以血肉有情之品為首選，龜板，咸、甘、微寒，歸肝、腎、心經(jīng)，可滋陰潛陽(yáng)、益腎強(qiáng)骨，大補(bǔ)陰精同時(shí)益腎作用亦突出，如陰虛癥狀較重，可同時(shí)配伍鱉甲，兩者一般用量為15～20 g。

標(biāo)實(shí)主要以“濕、瘀、毒”為主。CRF病程日久，中焦素虛，濕邪留戀釀生濕熱，并與瘀血互結(jié)，難以祛除，針對(duì)濕邪需從多角度著手：健脾祛濕—黃芪、白術(shù)；理氣化濕—陳皮；其性味辛溫，辛宣流動(dòng)，可調(diào)暢中焦氣機(jī)，醒脾開(kāi)胃，聯(lián)合甘草調(diào)和諸藥，使全方補(bǔ)而不滯，攻而不傷正，同時(shí)需注意甘草用量，甘能聚水，臨床一般僅用2～3 g，以生品為主；利水滲濕—茯苓、車(chē)前子，“治濕不利小便，非其治也”[7]，茯苓淡滲利濕，車(chē)前子利尿通淋給濕邪以出路，使其從小便排出；清熱解毒利濕—積雪草、蒲公英、白茅根、金錢(qián)草、土茯苓；此類(lèi)藥物臨床上使用頻率較高，蓋因CRF病程日久，體內(nèi)易生濕熱，且不易祛除，蒲公英、白茅根還具有清熱利濕而不甚傷陰的特點(diǎn)；祛風(fēng)勝濕—青風(fēng)藤，青風(fēng)藤祛濕同時(shí)尚具有較好的降低尿蛋白作用[8]，用量15～30 g之間，病情較重者可與海風(fēng)藤合用，三焦為決瀆之官，水道出焉，又為元?dú)庵畡e使，三焦暢通與否的關(guān)鍵在于中焦[9]，以上五法分消走泄俱全，可使中焦開(kāi)、三焦通而水道利，則濕邪自除。

氣滯致瘀、因虛致瘀、久病必瘀。血瘀是導(dǎo)致CRF持續(xù)發(fā)展、腎功能進(jìn)行性減退的重要因素，對(duì)于瘀血的治療應(yīng)貫穿CRF病程始終，治療瘀血的常用藥物主要為川芎、當(dāng)歸、地龍、莪術(shù)、丹參、穿山龍、全蝎、僵蠶等；檀教授在臨床常用川芎和當(dāng)歸，用量一般為10～15 g，且兩者經(jīng)常以對(duì)藥出現(xiàn)，活血同時(shí)可與熟地黃等滋陰藥組成四物湯類(lèi)方以補(bǔ)血；現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，川芎的有效成分川芎嗪可抑制腎細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)腎臟組織的作用[10]；惡血不去，新血不生，丹參活血化瘀，以通為補(bǔ)，故有一味丹參飲，功同四物湯之說(shuō)；久病入絡(luò)，檀教授治療瘀血擅用動(dòng)物類(lèi)藥物，如全蝎、地龍、僵蠶等，可搜風(fēng)通絡(luò)，攻毒散結(jié)，息風(fēng)止痙，藥力峻猛，直達(dá)病所，該類(lèi)藥物有抗凝血、抗驚厥、抗癲癇等作用[11]，CRF的殘余腎單位都處于高度代償狀態(tài)，入球小動(dòng)脈壓力增高，檀教授認(rèn)為使用蟲(chóng)類(lèi)藥在抗凝血的同時(shí)，可預(yù)防小血管痙攣的發(fā)生，更好地保護(hù)殘余腎單位，一般在CRF中后期或舌質(zhì)偏暗者加用蟲(chóng)類(lèi)藥物。全蝎使用頻率較高，用量3～5 g，地龍12～15 g之間。當(dāng)歸、川芎以活血、補(bǔ)血為主，全蝎、地龍以化瘀通絡(luò)為主，兩類(lèi)藥物相須為用。

毒邪是由濕邪、熱邪、瘀血等久淤體內(nèi)不得排出而成，排毒常用藥物有土茯苓、積雪草、酒大黃、六月雪、夏枯草、鬼箭羽等。此類(lèi)藥物皆有清熱解毒之功效，又各有側(cè)重，433首方劑中使用頻率最高的前3位藥物分別為土茯苓、積雪草、大黃，均為祛除濕熱毒邪的藥物，藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖顯示其核心藥物為土茯苓、積雪草，由此可見(jiàn)清除濕熱毒邪為治療的重中之重。土茯苓，甘、淡、平，可解毒除濕而不傷正，降蛋白、血肌酐及尿素氮作用較好，用量在5～20 g之間；積雪草，俗稱(chēng)崩大碗，苦、辛、寒，歸肝、脾、腎經(jīng)，清熱利濕，解毒消腫，內(nèi)外腫痛瘡瘍均可消，不僅用于外科癰瘡久潰不斂，亦治血中之邪毒，病情較輕者單品煎湯服用亦有療效[12]，一般用量為5～15 g；大黃又名“川軍”“將軍”，為四大柱藥之一，瀉下攻積，蕩滌腸腑，藥力峻猛，排毒功效顯著，但久服易傷正氣，不適宜CRF病患的體質(zhì)特點(diǎn)，故導(dǎo)師一般用酒大黃，用量在10～20 g之間，瀉下力緩又可活血祛瘀，祛腐生新，以通為補(bǔ)，使毒素從魄門(mén)排出。《素問(wèn)·五臟別論》說(shuō)：“魄門(mén)亦為五臟使，水谷不得久藏。”CRF病患須保持大便規(guī)律、通暢，使魄門(mén)開(kāi)合有度，五臟亦為之所振奮[13]。夏枯草偏于軟堅(jiān)散結(jié)，鬼箭羽偏于降尿蛋白，其含有原兒茶酸、槲皮素、山柰酚有較好的抗氧化作用[14]，六月雪偏于降尿素氮等毒素。

結(jié)合表4得出的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析用藥規(guī)律：當(dāng)歸與土茯苓配伍，川芎與土茯苓、積雪草配伍，兩組藥物為活血藥與清熱利濕解毒藥配伍，當(dāng)歸、川芎辛開(kāi)，土茯苓、積雪草苦降，配伍使用可宣通氣機(jī)，利于毒素排出；CRF基本病理情況為本虛標(biāo)實(shí)，真陰本已不足，故用龜板與土茯苓、積雪草配伍，意在保護(hù)機(jī)體陰液，三藥配伍既可驅(qū)邪又可護(hù)陰而不傷正，正所謂“陰邪多一分，真陰少一分”，甘草調(diào)和諸藥，與土茯苓、積雪草配伍可護(hù)正、緩急，使藥力更趨平和；酒大黃、土茯苓、積雪草3藥組合為排毒泄?jié)岬闹魉帲?藥同施可相互促進(jìn)，發(fā)揮更大藥力。黃芪與土茯苓、積雪草組合，一升一降，一補(bǔ)一瀉，攻補(bǔ)兼施，加之酒大黃通腑泄?jié)嶂Γ?qū)邪而不傷正，研究顯示黃芪與大黃配伍對(duì)慢性腎功能衰竭大鼠的腸粘膜有保護(hù)作用，通過(guò)減少腸道菌群和體內(nèi)毒素移位而改善內(nèi)環(huán)境，大黃與黃芪最恰當(dāng)比例為1∶4[15]。黃芪在慢性腎功能衰竭治療藥物中頻次尤高，臨床中應(yīng)用廣泛，療效亦有相關(guān)藥理的驗(yàn)證[16]。以上諸藥配伍，升降出入皆全，則清陽(yáng)得升，濁陰得降，毒素得以排出，正氣得以恢復(fù)。

4 小結(jié)

CRF的病程階段不同，則分期不同，本虛與標(biāo)實(shí)各自所占比例亦不同，加之患者可能合并其他基礎(chǔ)疾病，例如高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病等，長(zhǎng)期服用某些西藥，故遣方用藥需抓住CRF的核心病機(jī)，中西結(jié)合，整體把握，辨證論治，以平為期，方可收獲全功。