銅綠假單胞菌注射液在單純性乳腺囊腫治療中的應(yīng)用

李俊達(dá)，張俊琳，林啟謀

單純性乳腺囊腫是常見的乳腺良性疾病之一，臨床上主要表現(xiàn)為乳房內(nèi)可觸及的腫塊，伴有或不伴有乳房的脹痛感，容易引起患者的焦慮，且存在一定惡變的風(fēng)險，具有治療的必要性［1］。目前臨床上對于單純性乳腺囊腫的主要治療手段包括藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療可使部分患者的囊腫縮小，但停藥后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，難以達(dá)到根治的目的；外科手術(shù)治療效果確切，但存在手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后疤痕產(chǎn)生的問題，無法被大部分患者接受。近年來的研究表明，超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽液可使囊腫短期內(nèi)縮小或消失，進(jìn)一步向囊腔內(nèi)注射硬化劑可以提高治療效果，降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率［2，3］。銅綠假單胞菌注射液（PA-MSHA）可活化NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞，調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境，提高機體抗腫瘤能力，目前被廣泛用于惡性腫瘤的治療［4，5］。研究證實，應(yīng)用PA-MSHA 可使局部產(chǎn)生無菌性炎癥，促進(jìn)傷口愈合，可用于治療難治性氣胸，以及乳腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤術(shù)后的皮下積液、淋巴漏等并發(fā)癥［6，7］。本研究通過超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺抽液后向囊腔內(nèi)注射PA-MSHA，觀察其治療效果及不良反應(yīng)，探討PA-MSHA 在單純性乳腺囊腫治療中的應(yīng)用價值。

1 臨床資料和方法

1.1 一般資料

2014 年 1 月～2017 年 9 月我科收治的單純性乳腺囊腫患者 120 例，平均年齡 41.38±8.34 歲，平均病程21.87±10.44 個月。入組患者均經(jīng)我院乳腺彩超檢查考慮為多發(fā)囊腫，無高血壓、糖尿病、肝腎功能異常病史及酒精過敏史。所有患者均被充分告知治療相關(guān)不良反應(yīng)及風(fēng)險，并同意接受超聲引導(dǎo)囊腫穿刺抽液及腔內(nèi)注射硬化劑治療。將120例患者隨機分為A、B、C三組，每組40例。其中A 組患者平均年齡 41.37±8.91 歲，B 組患者平均年齡 41.30±8.33 歲，C 組患者平均年齡 41.47±7.99 歲，三組患者的平均年齡無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.10）。

1.2 治療與隨訪

所有病例均通過GE LOGIQ P9 彩色多普勒超聲診斷儀（高頻線陣探頭，頻率為7～12 mHz）進(jìn)行囊腫定位。患者術(shù)中取仰臥位，予常規(guī)胸壁消毒，鋪無菌巾。A 組患者在彩超引導(dǎo)下定位囊腫，分別測量和記錄囊腫長徑、短徑和高徑。然后以2%利多卡因行局部麻醉，左手持彩超探頭并固定囊腫，右手持穿刺針在超聲引導(dǎo)下對病灶進(jìn)行穿刺，穿刺過程中保持針道顯示清晰，當(dāng)屏幕上顯示針尖到達(dá)囊腔中央且右手感覺到落空感時停止進(jìn)針，接上10 mL 注射器將囊液抽盡，送細(xì)胞學(xué)檢查。以0.9%氯化鈉注射液沖洗囊腔3 次，向囊內(nèi)注入囊液量50%的銅綠假單胞菌注射液，留置10 min后抽出，并拔除穿刺針，傷口予局部加壓包扎。B 組、C 組患者采用與A 組相同的方法抽出囊液，分別向囊內(nèi)注入無水乙醇、高滲糖水，留置相同時間后抽出。觀察和記錄三組患者在治療期間的不良反應(yīng)（發(fā)熱、皮疹、劇烈疼痛），治療后分別于6、12、24 個月用相同超聲診斷儀進(jìn)行復(fù)查，觀察囊腫是否復(fù)發(fā)，并記錄復(fù)發(fā)囊腫的長徑、短徑和高徑，評估治療效果。

1.3 治療效果評價

治療前及隨訪期間的囊腫體積根據(jù)公式（囊腫體積=長徑×短徑×高徑×π/6）進(jìn)行計算，治療效果采用以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估：治愈—超聲復(fù)查提示囊腫完全消失；有效—囊腫體積較治療前縮小50%以上；無效—囊腫體積較治療前縮小50%以下。

1.4 統(tǒng)計處理

所有資料通過SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組均數(shù)的比較使用單因素方差分析檢驗；三組計數(shù)資料的組間比較采用Kruskal-Wallis H 秩和檢驗驗和χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果

120 例患者均順利完成治療，術(shù)后24 個月共隨訪 113 例患者，失訪 7 例，其中 A 組 2 例，B 組3 例，C 組 2 例，隨訪率 94.17%。將失訪的 7 例病例剔出研究，剩余的113 例患者共治療126 個囊腫，其一般資料及囊腫特征見表1。A組（銅綠組）治療前平均囊腫大小為3.23±1.49 cm3，B 組（乙醇組）為 3.18±1.35 cm3，C 組（高糖組）為3.14±1.32 cm3，治療前三組間的平均囊腫大小不具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.10）。三組患者術(shù)中抽出的囊液全部行細(xì)胞學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。術(shù)后6 個月，A、B、C 組治愈率分別為78.95%、75.68%、78.95%，有效率分別為18.42%、21.62%、15.79%，無效率分別為2.63%、2.70%、5.26%。術(shù)后12 個月，A、B、C 組治愈率分別為78.95%、72.97%、73.68%，有效率分別為18.42%、24.32%、21.06%，無效率分別為2.63%、2.70%、5.26%。術(shù)后24個月，A、B、C組治愈率分別為73.68%、67.57%、68.42%，有效率分別為23.69%、27.03%、26.32%，無效率分別為2.63%、5.40%、5.26%。術(shù)后6、12、24 個月，三組間的治療效果均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.10）。

圖1 患者38 歲，病程12 個月，治療前囊腫大小為1.96 cm3，術(shù)中實際抽出囊液2.0 mL，術(shù)后6、12、24 個月復(fù)查彩超均未見囊腫復(fù)發(fā) A：超聲定位下囊腫穿刺；B：抽盡囊液；C：向囊腔注入銅綠假單胞菌注射液；D：術(shù)后24 個月后復(fù)查

表1 三組患者一般資料及囊腫特征

表2 三組治療效果比較

2.2 不良反應(yīng)

三組患者接受治療期間主要的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、局部皮疹以及疼痛。發(fā)熱程度按以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級：低熱（37.3～38℃），中熱（38～39℃），高熱（39～40℃）。疼痛則按數(shù)字分級法（NRS）進(jìn)行評估：以 0～10 代表不同程度的疼痛，0 為無痛，10 為劇痛，1～3 為輕度疼痛，4～6 為中度，7～10 為重度。對于出現(xiàn)發(fā)熱及局部皮疹的病例，經(jīng)靜脈推注地塞米松（10 mg）后癥狀均可消失；疼痛的病例經(jīng)口服對乙酰氨基酚后癥狀均可緩解，各組治療期間不良反應(yīng)的情況見表3。三組病例中，A 組出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的總例數(shù)為 2 例，B 組為 11 例，C 組為10 例，三組的不良反應(yīng)率分別為5.26%、29.73%、26.32%，各組間的不良反應(yīng)發(fā)生率具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。其中A 組不良反應(yīng)率明顯低于B 組和 C 組（P＜0.016），B 組與 C 組不良反應(yīng)率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.10）。

3 討 論

目前對于單純性乳腺囊腫，超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺抽液是臨床上最常用的治療方法，具有創(chuàng)傷少、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)點。但相比于手術(shù)切除，單純囊腫穿刺抽液存在復(fù)發(fā)率偏高的問題，如何在不擴大創(chuàng)傷的前提下提高治療效果是目前單純性乳腺囊腫治療領(lǐng)域的研究方向。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽液后進(jìn)一步向囊腔內(nèi)注射硬化劑可以降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，提高單純性乳腺囊腫的治療效果，無水乙醇、高滲糖水等硬化劑已被證實可用于單純性乳腺囊腫的治療，其治療效果優(yōu)于單純囊腫穿刺抽液［8］。

表3 三組治療期間不良反應(yīng)情況

表4 各組總不良反應(yīng)的比較

銅綠假單胞菌注射液（PA-MSHA）是通過基因重組技術(shù)，將銅綠假單胞菌經(jīng)過減毒傳代、質(zhì)粒DNA 提取和傳遞，并經(jīng)過減毒、滅活及純化后得到的生物制劑。PA-MSHA 中含有大量菌毛，這些菌毛屬于糖蛋白配體，黏附性強，在體內(nèi)可以誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞分化成熟，活化NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞，使局部組織產(chǎn)生無菌性炎癥，引起組織間的粘連，促進(jìn)傷口愈合［9-11］。Wei T 等［12］發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液可改善甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后的淋巴瘺。Chen Q 等［13］通過隨機對照試驗證實，對于甲狀腺癌術(shù)后出現(xiàn)淋巴瘺且保守治療效果不佳的患者，局部注射PA-MSHA 可明顯減少淋巴液引流量，使患者痊愈。Ma FY 等［14］研究表明，PA-MSHA 可明顯減少乳腺癌術(shù)后皮下積液的產(chǎn)生，有利于創(chuàng)面愈合。

本研究顯示，超聲引導(dǎo)下行乳腺囊腫穿刺抽液并注入銅綠假單胞菌注射液，其治療總有效率高，2 年內(nèi)復(fù)發(fā)率低，與無水乙醇、高滲糖水相比，PA-MSHA 的治療效果無明顯差異。A、B、C 組在治療期間均觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生。其中B 組（無水乙醇）、C 組（高滲糖水）的主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、皮疹以及劇烈疼痛，經(jīng)對癥治療后可緩解。在PA-MSHA 治療期間，我們觀察到的主要不良反應(yīng)為發(fā)熱和皮疹，這與既往涉及PA-MSHA 治療的其他臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)一致。在本研究中，PA-MSHA 引起的不良反應(yīng)程度較輕（發(fā)熱病例最高體溫為37.5℃，皮疹主要出現(xiàn)于穿刺點周圍皮膚），經(jīng)過地塞米松對癥治療后均于短時間內(nèi)緩解，未影響治療的實施。與無水乙醇、高滲糖水相比，PA-MSHA 治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性更高。

超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺抽液是單純性乳腺囊腫的常規(guī)治療方式，抽液后向囊腔注射硬化劑可進(jìn)一步降低治療后復(fù)發(fā)率。本研究表明，銅綠假單胞菌注射液可用于單純性乳腺囊腫的治療，其治療有效率高，復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有臨床應(yīng)用價值。