年輕乳腺癌的臨床病理特點及預后因素分析：基于SEER數據庫的回顧性研究

張華耀，許水英，林思園，張利華，張致遠，梁寶珍，劉穎升，李想娣

乳腺癌現為女性惡性腫瘤發病第一位。乳腺癌的預后主要受分期、分子分型、細胞分化程度、年齡、脈管癌栓等影響［1］。其中年齡在各大指南，如NCCN、ESMO、CSCO 乳腺癌指南指出年齡是乳腺癌的獨立預后因素［2，3］；但在 AJCC 第 8 版乳癌患者術后復發風險評估中，卻沒把年齡納入其中［4］。Panridge［5］和Ademuyiwa［6］等發表的關于年齡在乳腺癌的意義一文中，認為年齡只是在HR 陽性患者中是獨立預后因素。因此，年齡（≤35歲）是否作為乳腺癌獨立預后因素仍有爭議。因此本研究，回顧分析2010～2014 年間SEER 數據庫中乳腺癌患者，研究年輕乳腺癌的臨床病理特點及預后因素分析。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

利用SEER Stat 軟件（本號8.3.5）收集確診年份在2004～2010 年間的乳腺癌患者。納入標準：①病理診斷為乳腺癌；②年齡＞18 歲女性；③年齡、腫瘤病理類型、分子分型、組織學分級等臨床病理信息完整；④乳腺癌相關預后信息完整；⑤完整的治療。排除標準：未符合上述納入標準其中之一。

1.2 研究因素及因變量

按照小于或等于35 歲和大于35 歲分為兩個研究組。入選以下臨床病理特征作為研究因素：年齡、購買醫療保險、TNM 分期、N 分期、組織學分級、分子分型。其因變量為乳腺癌相關死亡。

1.3 統計學方法

利用卡方檢驗比較小于或等于35 歲和大于35 歲組中乳腺癌患者間臨床病理特征的差異是否有統計學意義。在小于或等于35 歲和大于35 歲組中乳腺癌患者的生存分析中，采用Kaplan-Meier法計算OS 和中位生存時間，利用COX 比例風險回歸模型進行單多因素分析影響乳腺癌相關死亡的因素及分析影響小于或等于35 歲的乳腺癌患者的乳腺癌相關死亡因素。以上所有統計分析，應用SPSS 20.0 統計學軟件計算，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入的兩組乳腺癌一般臨床病例資料比較分析

在 SEER 數據庫中，2004～2010 年間入組研究中，≤35 歲共有 4157 人，＞35 歲共有 16 7642 人。在一些重要基線資料兩組比較中，≤35 歲患者Ⅲ（20%）、Ⅳ（7%）期的患者總體占比要比＞35 歲乳腺癌患者高，P＜0.05；≤35 歲患者中G2（33%）、G3（60%）以及G4（0.4%）的患者總體占比要比＞35 歲乳腺癌患者高，P＜0.05；≤35 歲患者淋巴結轉移個數較多病例N2（9%）、N3（3%），P＜0.05；≤35 歲患者中三陰乳腺癌（20.4%）、HER2 陽（7.3%）乳腺癌占比較高，P＜0.05；在≤35 歲患者中，購買的保險的比例相對較低，96%，P＜0.05。總的來說，在各種危險因素中，處于復發風險高的因素多發生在≤35 歲的患者，因此臨床病理資料提示，年輕乳腺癌惡性程度更高。如表1。

2.2 年輕與非年輕乳腺癌患者乳腺癌相關死亡的KM 生存分析

截至隨訪終點（2016 年），入組年輕乳腺癌共449 例發生乳腺癌相關死亡，死亡率10.82%（449/4147），大于35 歲乳腺癌發生11677 例發生乳腺癌相關死亡，死亡率6.97%（11 677/167 642）。KM 生存曲線在隨訪20 個月開始體現出現小于或等于35 歲組的生存率較大于35 歲組明顯降低（卡方值98.007，P=4.1689E-23）。在隨訪 80 個月終點處，兩組累積生存率相差約10%，P＜0.01，具有統計學意義。單因素KM 分析，說明小于35 歲是影響乳腺癌預后的重要因素。如圖1。

表1 SEER 數據中2004-2010 年，年輕與非年輕乳腺癌患者的基線特征

圖1 年輕與非年輕乳腺癌患者乳腺癌相關死亡的KM 生存分析函數

2.3 在年輕與非年輕乳腺癌組中乳腺癌相關死亡Cox 單因素與多因素分析

Cox乳腺癌相關死亡單因素分析提示≤35歲預后更差（HR1.624，P＜0.01）；沒有購買保險提供足夠的醫療保障的患者預后更差；組織分期Ⅲ、Ⅳ級預后更差，其中Ⅳ期HR為56.483（53.102，60.080），P＜0.01；N 分期中，淋巴結轉移數更多的預后更差；分子分型中，TNBC、HER2 陽預后更差。Cox 乳腺癌相關死亡多因素分析提示年輕乳腺癌、購買醫療保險、組織分級、N 分期、分期、分子分型均是獨立預后因素，其中我們重點闡述的≤35 歲乳腺癌死亡風險明顯升高HR=1.215（1.106，1.336），P＜0.01。因此說明≤35 歲是乳腺癌的獨立預后預測因素。如表2。

表2 年輕與非年輕乳腺癌患者乳腺癌相關死亡的單因素及多因素分析

2.4 在年輕乳腺癌組中乳腺癌相關死亡Cox 單因素與多因素分析

Cox 乳腺癌相關死亡單因素分析提示≤35 歲預后更差HR=1.215（1.106，1.336）P＜0.01；在單因素分析中，沒有購買保險、分期Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期、細胞分化程度低、TNBC、HER2 陽患者死亡風險更高；多因素分析中提示分期Ⅲ、Ⅳ期、細胞分級Ⅲ/Ⅳ級、淋巴結轉移、提供足夠的醫療保障的患者預后更差；組織分期Ⅲ、Ⅳ級預后更差，其中Ⅳ期HR為56.483（53.102，60.080），P＜0.01；N 分期中，淋巴結轉移數更多的預后更差；分子分型TNBC、HER2陽預后更差，是獨立預后因素。如表3。

表3 年輕乳腺癌患者乳腺癌相關死亡的單因素及多因素分析

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，好發年齡在40～50 歲，年輕乳腺癌（≤ 35 歲）發病率相對較低，相關資料顯示年輕乳腺癌患者占乳腺癌患病人群的3%～20%［7-9］。大量研究證實乳腺癌在年輕患者中具有不同的特點，而且更容易復發、轉移和死亡，預后較差。目前為止，有關年輕乳腺癌患者的臨床特點、病理特征的研究報道樣本量有限、資料孤立、結論不一致。因此，本研究利用循證醫學方法，通過對SEER 數據庫2004～2010 年乳腺癌進行統計研究，大樣本地對年輕乳腺癌的臨床和病理資料與中老年乳腺癌進行對比，探討年輕乳腺癌獨特的臨床及病理特征，從而為本病的早期預防、診斷及治療提供參考。

本研究提示，在各種危險因素中，≤35 歲的患者復發風險較高，臨床病理資料亦提示，年輕乳腺癌惡性程度更高。根據既往研究，年輕乳腺癌臨床上具有高淋巴結轉移率、高組織學分級、高臨床分期、高三陰性比例、大腫塊的“四高一大”的特征［10］。縱觀可知，不可控的因素有分子分型，組織分級，可控的因素是T 分期，爭取早發現降低分期，改善預后，與我國開展的兩癌篩除的目的相一致。同時我們發現沒有醫療保險即經濟基礎較差的患者難以保證治療導致預后更差。

本研究KM 生存曲線在隨訪20 個月開始體現出現小于或等于35 歲組的生存率較大于35 歲組明顯降低（卡方值98.007，P=4.1689E-23）。在隨訪80 個月終點處，兩組累積生存率相差約10%，P＜0.01，具有統計學意義。單因素KM 分析，說明小于35 歲是影響乳腺癌預后的重要因素。乳腺癌相關死亡Cox 多因素分析提示年輕乳腺癌、購買醫療保險、組織分級、N 分期、分期、分子分型均是獨立預后因素，其中本研究重點闡述的≤35 歲乳腺癌患者死亡風險明顯升高HR=1.215（1.106，1.336），P＜0.01。因此說明≤35 歲是乳腺癌的獨立預后預測因素。

多項大型研究顯示，低齡是乳腺癌復發和死亡的獨立危險因素，且年輕乳腺癌患者即使接受了較激進的治療，仍然具有較高的復發和死亡風險［11］。同時，亦有研究顯示出相反的結果。Panridge［5］和 Ademuyiwa［6］等均認為，與 ER 表達和或PR 表達陽性的乳腺癌患者相比，ER 表達和PR表達均為陰性的乳腺癌患者以及HER2 表達陽性的乳腺癌患者的預后較差，且該2 類患者的5 年總生存率并未隨年齡的增加而出現較大差異，提示較差的預后與年齡無關。因此他們認為年輕患者激素水平較高對HR 陽性患者有預后影響。本研究認為不管是否HR 陽性，年輕患者有更差的預后，本研究為回顧性分析，得到的預后因素資料較少，影響最后的研究結果。

本研究Cox 乳腺癌相關死亡單因素分析提示≤35 歲預后更差 HR=1.215（1.106，1.336）P＜0.01；在單因素分析中，沒有購買保險、分期Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期、細胞分化程度低、TNBC、HER2 陽患者死亡風險更高；多因素分析中提示分期Ⅲ、Ⅳ期、細胞分級Ⅲ/Ⅳ級、淋巴結轉移、提供足夠的醫療保障的患者預后更差；組織分期Ⅲ、Ⅳ級預后更差，其中Ⅳ期 HR 為 56.48（53.102，60.080），P＜0.01；N 分期中，淋巴結轉移數更多的預后更差；分子分型TN-BC、HER2 陽預后更差，是獨立預后因素。與總體的乳腺癌患者預后因素無特殊差異。

總之，小于或等于35 歲患者中，臨床病理表現的惡性程度更高。在國內外均一致認為年輕系HR 乳腺的獨立預后因素。在TNBC、HER2 陽患者中，因年輕的患者分子分型更偏向TNBC 或HER2陽，組織分級更高，顯得總體預后更差，因此≤35歲作為與會因素仍有一定爭議。不可控的因素有分子分型，組織分級，可控的因素是T 分期，爭取早發現降低分期，改善預后，與我國開展的兩癌篩除的目的相一致。同時我們發現沒有醫療保險即經濟基礎較差的患者難以保證治療導致預后更差，因此年輕患者也需要完善醫療保險。提高年輕乳腺癌患者的預后。