FOLFIRINOX 方案與AG 方案一線治療晚期胰腺癌多中心觀察性研究

袁貫平，江志敏，馬冬，潘梓春，丁穎，謝德榮*

FOLFIRINOX 方案和AG 方案是目前晚期胰腺癌一線治療的主流方案［1］，Ⅲ期隨機臨床的資料顯示 FOLFIRINOX 方案中位生存期 11.1 個月［2］，AG 方案中位生存期 8.5 個月［3］，從數值看似乎FOLFIRINOX 方案優于AG 方案，但由于研究間的基線資料不同，不能將研究間的結果直接進行比較。因此有學者采用網絡Meta 分析的方法，間接對這兩個方案進行了比較［4］，認為FOLFIRINOX 方案療效優于目前臨床常用的所有方案，與AG 方案相比，死亡風險下降21%。但是臨床實踐中不可能完全按Ⅲ期臨床研究的納入標準及排除標準收治患者，劑量也會根據病人的實際情況作出各種各樣的調整，這樣Ⅲ期臨床研究的結果不一定能在真實世界中完全重復［5］。真實世界臨床研究的系統評價，認為FOLFIRINOX 方案和AG 方案療效相等［6］，但該系統評價存在一些不足。我們開展FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌的多中心觀察性研究，研究目的是總結經驗指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例資料來源于廣東省人民醫院消化腫瘤內科、中山大學孫逸仙紀念醫院腫瘤科、中山大學附屬第一院腫瘤科、廣東藥科大學附屬第一醫院以及中山市人民醫院腫瘤科。納入標準：①2016 年1 月至2020 年6 月，在各中心住院治療、病理診斷為胰腺癌；②無手術根治治療指征；③未接受其它抗癌治療的初治患者，年齡大于18 歲，體能狀態評分（performance status，PS）小于或等于2 分，骨髓像或血像正常可耐受化療；④預計生存期大于3 個月，使用 FOLFIRINOX 方案或 AG 方案的一線治療；⑤有完整生存資料，簽署知情同意書。合并其它腫瘤或接受放射治療、免疫治療、撤回知情同意書、未完成一個周期化療的患者被排除

患者接受的化療方案均為目前國內外公認的標準治療方案，兩個方案均為CSCO 推薦的晚期胰腺癌一線治療方案，所有藥物均未超適應證使用，是臨床常規治療的一部分，患者也簽署化療知情同意書。所有治療均符合現行的胰腺癌診療常規，沒有明顯違反倫理規范。

1.2 治療方法

一線化療方案為FOLFIRINOX方案或AG方案，具體采用的化療方案由各中心醫生根據患者的實際情況與患者討論后決定。FOLFIRINOX 方案劑量可以根據實際情況作出調整，臨床調整較多的是將氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注取消、伊立替康由 180 mg/m2降為 160 mg/m2、奧沙利鉑 85 mg/m2。

1.3 觀察指標

主要觀察終點指標為總生存（OS），定義為一線化療開始至患者死亡、或末次隨訪時間；次要觀察終點指標疾病無進展生存（PFS），定義為一線化療開始至患者疾病進展、死亡、或末次隨訪時間，以最先發生事件為準。基線資料的CA199 水平。其他觀察指標包括有效率、不良反應等。但該研究多數病例為回顧性觀察性研究，可能存在復查時間點不統一、不良反應記錄不全等情況，因此對其他觀察指標未作硬性規定。

表1 治療方案

1.4 數據錄入及核查

各中心人員一同嚴格按制定的病例納入標準及排除標準篩選患者，錄入數據包括研究中心的名稱、住院號、年齡、性別、PS 評分、原發腫瘤部位、基線資料的CA199 水平、開始化療時間、化療方案及劑量、化療周期數、疾病進展時間、二線化療方案、死亡時間或末次隨訪時間、有效率、不良反應等。

1.5 統計方法

PS評分、腫瘤原發部位、有效率、不良反應發生率等計數資料采用χ2檢驗，年齡等計量資料采用t檢驗，CA199 采用Z檢驗，生存資料檢驗采用K-M，有大于25%理論頻數小于5 的使用fisher 檢驗。以P≤0.05 為有統計學意義，所有統計均通過統計軟件SPSS Statistics Version 21.0 實現。

2 結 果

2.1 兩組患者的基線資料

2016 年 1 月～2020 年 6 月，五個中心共納入符合納入標準和排除標準病例62 例，均為各中心連續病例。末次隨訪時間為2020 年10 月31 日。按一線化療方案分為FOLFIRINOX 方案組和AG 方案組，因資料缺項較多，無法錄入病理確診到開始一線化療的時間等基線資料。部分基線資料見表2。兩組基線資料基本均衡，FOLFIRINOX 組年齡（54.65±7.694）歲較 AG 組（58.19±11.461）歲年輕；PS 評分 0～1 分占比較 AG 組占比高；胰體、尾部選擇FOLFIRINOX 組化療的比例（76.9%）較AG組（69.4%）高，但差別均無統計學意義，兩組基線資料基本均衡。

表2 兩組病例部分基線資料

2.2 療效比較

2.2.1 總生存（OS）比較 根據一線化療方案的不同，分為FOLFIRINOX 方案組和AG 方案組。FOLFIRINOX 方案組中位 OS 為 13 個月（95%CI：7.5～18.5），AG 方案組中位 OS 為 11 個月（95%CI：9.9～12.1），兩者差別無統計學意義（P=0.202）。如圖1 所示。

圖1 FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的OS 曲線圖

2.2.2 疾病無進展生存（PFS）比較 根據一線化療方案的不同，FOLFIRINOX 方案組 PFS 為 10 個月（95%CI：9.1～10.8），AG 方案組中位為 11 個月（95%CI：7.4～14.6），兩者差別無統計學意義（P=0.132）。如圖2 所示。

圖2 FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的PFS 曲線圖

因該研究多數病例為回顧性研究，療效評價時間點不統一，多數為患者出現癥狀或體征后才給予復查；檢查方法也不一致，有CT 檢查、MR 檢查、B 超檢查等，相當多的患者與基線資料的檢查方法不一致；療效評價全部為研究者評價，沒有經過獨立的第三方評價。因此有可能人為地高估了PFS 時間。因此，對兩方案PFS 的比較結果的解讀必須注意這種可能性。

2.2.3 序貫治療 一線接受FOLFIRINOX 方案、二線接受AG 方案化療的病例有5 例，反之有6 例，納入分析總共11 例。前者中位OS 為13 個月（95%CI：6.6～19.4），后者為11 個月（95%CI：10.2～12.1）。因例數較少未作統計學分析，但兩者95%CI 基本重疊，推測療效相似。如圖3。

圖3 FOLFIRINOX方案組或AG方案序貫治療OS曲線圖

2.2.4 CA199水平與療效相關性 將收集的CA199數值，提取中位數190.5 U/mL，當CA199 大于等于190.5 U/mL 時，對比 FOLFIRINOX 方案組和 AG 方案組的OS 曲線圖，我們發現，FOLFIRINOX 方案組中位 OS 為 13 個月，95%CI（8.1～17.9），AG 方案組中位 OS 為 11 個月，95%CI（10.4～11.6），Log-Rank檢驗P 值為0.214，兩者差別無統計學意義，如圖 4。當 CA199 小于 190.5 U/mL 時，FOLFIRINOX方案組中位 OS 為 10 個月，95%CI（4.1～15.9），AG方案組中位 OS 為 13 個月，95%CI（10.4～15.6），Log-Rank 檢驗P 值為0.524，兩者無統計學意義，如圖5。可見，以CA199 中位數為截點，似乎無法預測療效。

當CA199 大于或等于正常值 59 倍（CA199＞=2065 U/mL）時，FOLFIRINOX 方案組共4 例，AG 方案組共 7 例，AG 組 OS 中位數為 10.2 m，FOLFIRINOX 組OS 中位數為3.5 m。當CA199 大于或等于正常值59 倍時，似乎選擇AG 方案比FOLFIRINOX方案更為合適；而CA199 低于或等于35 U/mL，FOLFIRINOX 方案似乎更好。如表3。

2.2.5 客觀有效率、不良反應比較 因原始記錄缺項較多，放棄進行客觀有效率及不良反應的分析。

圖 4 CA199 大于等于 190.5 U/mL 時 FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的OS 曲線圖

圖 5 CA199 小于 190.5 U/mL 時 FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的 OS 曲線圖

表3 CA199（U/mL）對FOLFIRINOX 方案和AG 方案療效預測

3 討 論

本研究為多中心真實世界的觀察性研究，觀察資料的缺項較多，且隨訪時點、療效評價方法不統一，無法進行方案間客觀有效率、不良反應的比較，疾病無進展生存資料也可能存在被高估的可能，這的確是真實的情況。研究的主要觀察終點指標為總生存，死亡的時間或末次隨訪的時間是確切的，不會因為其他的檢查時間、方法不統一而受到影響，因此分析一線不同化療方案的OS 差異，可以部分地回答臨床醫生關心的問題，因此該研究還是具有一定的臨床意義。

FOLFIRINOX 方案和AG 方案是目前晚期胰腺癌一線治療主流方案［1］，日本真實世界臨床研究顯示2013 年后，接受AG 方案的患者占所有患者的60.7%，FOLFIRINOX 方案僅占14.4%［7］。似乎更多的臨床醫生在選擇化療方案上傾向于AG 方案。對于我們本次研究，62 例連續病例中36 例應用AG 方案，占58%，AG 方案似乎也較為常用。

在納入分析的62 例患者中，兩組的基線資料基本均衡，但FOLFIRINOX 方案組在數值上看似乎較為年輕、更多的患者PS 評分為0/1 分，這也反映了臨床醫生的用藥習慣，對于一般情況較好、較年輕的患者會更多考慮選擇FOLFIRINOX 方案，而對于年老、一般情況稍差的患者，更多地是選擇AG 方案。盡管AG 方案組似乎有較多的預后差的因素，但兩組的中位OS 相似（FOLFIRINOX 組中位OS 為13 m，AG 組中位OS 為11 m），生存曲線基本重疊在一起，差別無統計學意義（P=0.151）。研究結果支持系統評價的結論［6］。可以認為真實世界研究里，FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌，療效相似。

總生存時間受后線治療的影響，所以也必須關注PFS。但由于前面所討論的原因，本研究的PFS 可能被高估，不能反映真實的療效，這是客觀事實。兩組方案的中位PFS 相似（FOLFIRINOX 組中位PFS 為10 m，AG 組中位PFS 為11 m），差別無統計學意義（P=0.155），與文獻報道一致［8-10］。研究結果也支持FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌是等效的。

我們的研究結果提示FOLFIRINOX 方案和AG方案一線治療晚期胰腺癌療效相似，但無法回答這兩個方案的用藥順序問題。有研究提示［11］，一線應用FOLFIRINOX 方案、進展后二線應用AG方案，其中位OS 為13.65 個月，而相反的用藥順序，中位OS 則為13.78 個月，兩組生存曲線幾乎完全交織在一起，差別無統計學意義，提示用藥的順序不影響療效。我們對其中11 例一線使用FOLFIRINOX 方案、二線應用 AG 方案（5 例）或相反（6 例）的患者進行分析，結果也提示兩組生存曲線基本重疊。同樣提示FOLFIRINOX 方案和AG 方案的用藥順序不影響療，兩方案應互為一、二線。

雖然FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌療效相似，用藥順序也不影響療效，但臨床更需要可以預測某一化療方案的優勢人群，盡可能做到精準治療。2019 年 ASCOGI 報道［12］，基底樣型胰腺癌似乎對FOLFIRINOX 方案療效較差，但絕大數醫院目前無法根據組學分析對胰腺癌進行分類，因此缺乏臨床實用意義。復旦大學對 2 個Ⅲ期臨床研究［2，3］的數據進行深度挖掘，發現CA199 的水平與不同化療方案的療效存在一定的關系［13］。因此建議當CA199 的水平正常時應更多選擇FOLFIRINOX 方案，而CA199 異常升高特別是高于正常值59 倍或以上，應選擇AG 方案。我們的結果表明，當CA199 高于或等于正常值的59 倍，似乎選擇AG 方案比FOLFIRINOX 方案更為合適（AG 組 OS 中位數為10.21 m，FOLFIRINOX 組OS 中位數為3.5 m），但是由于標本量太少，仍需擴大標本量進行探討。

本真實世界觀察性研究，因例數較少及記錄缺項較多，無法得出確切的結論。初步結果提示FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌療效相似；用藥順序似不影響療效；CA199 水平用于預測不同方案的療效可能有一定幫助，值得進一步探討。