肝切除術后抗凝治療對預防靜脈血栓形成的作用

馬明磊，尹雁北，張紅衛

靜脈血栓栓塞（VTE），包括深靜脈血栓栓塞（DVTE）、肺栓塞（PE）、門靜脈血栓栓塞（PVTE），是外科手術的危險并發癥，也是造成患者死亡的重要因素，其發生與高齡、肥胖、手術時間長、惡性腫瘤、長期臥床等因素有關［1-4］。為降低VTE 發生率，術后利用物理及藥物手段預防VTE 形成在多種大手術圍手術期管理中已為外科醫生所接受，既往研究顯示在多種胸腹部外科手術病人術后使用藥物進行血栓預防性治療可以有效減少VTE 的發生［5-8］。接受肝切除術的患者大多具備VTE 發生的危險因素，其VTE 發生率為4.6%～10%［9］。然而肝切除術與其他手術相比還面臨著另外一個問題，那就是肝切除術后出血［10，11］，雖然對肝切除術后抗凝治療的研究大多認為抗凝治療可以有效預防肝切除術后VTE 的發生，但對于是否會增加術后出血則有爭議，是否應進行預防性抗凝治療學術界目前尚無定論［2，9，12-15］。本研究旨在通過前瞻性的研究評估肝切除術后抗凝治療對預防靜脈血栓栓塞的有效性、安全性及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法，時間為2018 年5 月～2020 年5 月就診于我院肝膽外科并接受肝切除術的患者作為研究對象，納入標準：①年齡18～75 歲；②術前肝功能Child A 級；③體力狀況ECOG分級（ZPS）0 ～ 2 級；④術前凝血功能正常；⑤患者自愿參加本研究并簽署同意書。排除標準：①有靜脈血栓栓塞既往史；②嚴重心、肺、腎功能異常；③患者正在接受激素替代治療；④三月內有心腦血管病史；⑤術前膽紅素＞34.2 mmol/L。退出標準：發生嚴重并發癥或不良事件等情況經評估不適合繼續參與研究，以及患者主動要求退出。最終獲得完整資料的入組患者192 例，包括接受常規治療的患者96例（常規組），接受抗凝治療的患者96例（抗凝組）。

1.2 研究方法

完善術前相關檢查，評估肝功能，可接受肝切除術，無手術禁忌癥，所有患者接受術前談話，告知本研究的相關內容，最終由患者選擇是否接受抗凝治療。根據患者意愿將納入研究的患者分為常規組和抗凝組，所有患者于中山大學孫逸仙紀念醫院逸仙樓手術室在氣管內插管全身麻醉下行肝部分切除術，記錄手術方式、手術時間、手術范圍、術中出血量，術中血液制品輸注情況及術中阻斷肝門時間。術后送往中山大學孫逸仙紀念醫院肝膽二區護理，常規予護肝、護胃、抗感染、止痛及營養支持治療。常規組：術后采用常規治療方案，不加用抗凝藥物；抗凝組：在常規治療組的治療方案基礎上加用依諾肝素鈉注射液0.4 mL 皮下注射進行抗凝治療，首次治療在手術完成24 h至48 h內給藥，其后每24 小時使用一次抗凝藥物，直至出院前一天。術后第1、3、5 天復查實驗室相關指標（血紅蛋白、血小板、凝血功能、肝功能）。所有患者采用住院資料、門診資料以及電話的方式隨訪。隨訪起點為入組當日，終止時間為患者出院后90 d。

1.3 觀察指標與療效評估標準

①VTE 的發生率；②術后并發癥情況：術后總并發癥率（根據Clavien-Dindo 并發癥分級系統定義和分級）［16］、總出血率、PHH 發生率（根據2011年國際肝臟手術協作組織ISGLS 的標準進行定義和分級）［17］、肝功能衰竭發生率（根據2010 年國際肝臟手術協作組織ISGLS 的標準進行定義和分級）［18］、術后感染發生率、術后90 d 內死亡率、術后血液制品輸注情況、術后住院時間、拔除引流管時間、總住院費用等。③術后檢驗學指標，包括血小板計數、凝血功能相關指標（活化部分凝血活酶時間APTT、凝血酶原時間PT、纖維蛋白原FIB、國際標準化比值INR、D-二聚體等）、肝功能相關指標（谷丙轉氨酶ALT、谷草轉氨酶AST、總膽紅素T-Bil、直接膽紅素 D-Bil、間接膽紅素 I-Bil、白蛋白ALB 等）等。

其中，VTE 的發生率為本研究的主要指標，實驗室檢驗學指標和圍手術期各項指標為本研究的次要指標。安全性指標包括術后總并發癥率、出血率、PHH 發生率及術后90 d 內死亡率。

1.4 統計學分析

本研究將所有資料進行篩選和整理后錄入SPSS26.0 軟件進行分析統計，計量資料符合正態分布的均數±標準差描述，不符合正態分布的用中位數和四分位數間距來描述，計數資料用率表示。兩獨立樣本采用t檢驗，不符合正態分布的采用Wilcoxon 秩和檢驗，率的比較采用卡方檢驗、多次測量資料再用方差分析，獨立危險因素采用logistic 回歸分析等。P＜0.05 為數據存在統計學差異。

2 結 果

2.1 兩組患者的一般資料

常規組與抗凝組患者的年齡、BMI、性別、既往病史、疾病類型、麻醉ASA 分級、手術資料、術前凝血功能、術前肝功能等資料見表1，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 VTE 與出血情況

常規組與抗凝組VTE 分別發生了5 例（5.2%）、2 例（2.1%），其中常規組有1 例為PE，1 例為PVT，2 例為 DVTE，1 例為 DVT 合并 PE；抗凝組 2 例均表現為DVTE。常規組與抗凝組總術后出血分別發生14 例（14.6%）、19 例（19.8%），PHH 分別發生5 例（5.2%）、4 例（4.2%），詳見表2。

2.3 其他并發癥與住院情況

比較兩組患者術后輸血率、術后并發癥Clavien-Dindo 分級、術后感染率、術后肝功能衰竭率及住院費用等，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組均無患者死亡。常規組與抗凝組術后拔出引流管時間和住院時間差異有統計學意義（P＜0.05），抗凝治療延長了患者的拔管時間和住院時間，詳見表2。

2.4 止血藥對VTE 發生率的影響

本研究中常規組患者有13 例使用了止血藥物，1 例發生了VTE，VTE 發生率為7.7%，未使用止血藥的患者中有4 例發生VTE，發生率為4.8%，P=0.525，差異無統計學意義，詳見表3。

2.5 影響抗凝治療后出血因素分析

分析了28 個可變參數。根據單變量分析，證實以下臨床特征與肝切除患者抗凝治療后出血有關：高血壓、手術時間，術中出血量、術前膽紅素、術后膽紅素（表4）。在Logistic 回歸分析中，高血壓、手術時間、術中出血量是影響患者術后抗凝治療出血風險的獨立危險因素（表5）。高血壓患者與正常患者的總出血率分別是42.9%、13.3%。手術時間≥3 h 與手術時間＜3 h 的患者總出血率分別是27.3%、3.3%。術中出血量≥400 mL 患者與術中出血量＜400 mL患者的總出血率分別是36.7%、16.1%。

表1 兩組患者基本臨床特征

表2 兩組患者術后資料

表3 止血藥對VTE 發生率的影響

2.6 抗凝治療對患者凝血功能的影響

在兩組患者凝血相關指標的比較中，血小板、纖維蛋白原差異無統計學意義（P＞0.05），INR、APTT、D-二聚體相比差異存在統計學意義（P＜0.05），抗凝組患者的INR、APTT、D-二聚體水平低于常規組。兩組患者術后血小板低于術前，術后INR、D-二聚體較術前升高，術后Fib 術后第1 天降低，術后第3 天升高，術后第5 天回落至術前水平；常規組APTT 術后較術前升高，而抗凝組則手術前后無明顯變化，詳見表6、圖1～5。

圖1 兩組患者圍手術期PT 水平

圖2 兩組患者圍手術期INR 水平

圖3 兩組患者圍手術期APTT 水平

圖4 兩組患者為手術期FIB 水平

圖5 兩組患者圍手術期D-二聚體水平

3 討 論

VTE 是外科常見的并發癥，其會危及患者的生命安全，顯著延長患者術后住院時間、增加住院費用和死亡率［19］。由于肝臟是合成機體主要凝血因子的器官，其血供極為豐富，肝切除術后引起的凝血功能紊亂等增加了患者術后出血的風險，曾經肝外科醫生對肝切除術后的保護性抗凝持消極態度。直到近年來的研究認為VTE 的發生超過術后出血事件并與死亡率密切相關，常規肝切除術后VET 的化學預防逐漸得到支持［20］。

表4 肝切除患者抗凝治療術后出血危險因素的單因素分析（n）

表5 肝切除患者抗凝治療出血危險因素的多因素分析

表6 患者圍手術期凝血功能

在本研究中，抗凝組和常規組VTE發生率分別是2.1%vs.5.2%，P=0.441，兩者差異沒有統計學意義，這與既往的大多數研究認為抗凝治療可以降低VTE的發生率不同［9］。我們認為既往研究大多為回顧性分析，其抗凝治療為臨床醫生經驗性用藥，本研究為術后常規用藥，采用的抗凝藥物劑量較低，可能影響抗凝效果。此外，兩組患者VTE發生率的差異沒有統計學意義可能是本研究樣本量不足引起的，本研究中對照組患者的VTE發生率較文獻報道水平偏低，使研究需要更多的樣本量。因此，雖然兩組VTE發生率的差異沒有統計學意義，但我們認為抗凝治療依然有降低VTE發生率的趨勢。

在出血風險的研究中，Hayashi［13］的研究則發現術后預防性使用抗凝藥物會增加出血率（26.6%vs.8.5%），而 Yamashita［21］等人研究結果顯示抗凝治療與未抗凝治療出血率無差異，本研究結果與后者一致，抗凝治療未增加患者的出血風險。在抗凝治療患者術后出血的影響因素的分析中，我們發現高血壓、手術時間≥3 h、術中出血量≥400 mL是肝切除術后出血的危險因素，因此，對此類患者是否進行抗凝治療要謹慎選擇。既往研究也有研究認為高血壓、手術時間長、術中出血量大會增加患者的術后出血風險，但在手術時間和術中出血量的臨界值有較大差異［22］。對于其他并發癥的發生情況，本研究與大多研究一致認為抗凝治療不會增加患者術后并發癥發生率［8，9］。

此外，我們的研究發現抗凝組患者的術后INR、APTT 術后升高幅度較常規組減輕，但具體機制尚不清楚。既往研究發現，肝切除術后第3～5 天患者的INR 升高、APTT 延長，但血栓彈力圖顯示血液呈現高凝狀態，表明INR、APTT 等未能全面反映肝切除術后患者的凝血狀態，但其分子生物學機制尚未闡明［23］。因此，本研究中抗凝治療減輕肝切除患者術后INR、APTT 升高的分子機制需要進一步研究。抗凝治療組D-二聚體水平低于常規組，與已有文獻報道一致［24］，這一定程度上支持了抗凝治療可以預防VTE 形成的結論。

本研究的一個重要缺陷是樣本量不足，需要進一步增加樣本量使結果更有說服力。此外，本研究未能采用盲法，研究人員的主觀因素可能會對研究結果有一定的干擾。總之，我們的研究顯示肝切除術后抗凝治療對預防靜脈血栓的形成是有效且安全的。