健脾固腎方聯合常規治療對脾腎虧虛型早期糖尿病腎病患者的臨床療效

杜世拔，李國政，盧微嬡，張 麗

(1.海口市中醫醫院，海南 海口 570216；2.海南醫學院第二附屬醫院，海南 海口 570216）

糖尿病腎病是常見糖尿病并發癥,患者有較長病程的糖尿病病史,主要表現為蛋白尿、浮腫,并以微血管病變為主。隨著糖尿病發生率不斷升高,糖尿病腎病已成為導致腎功能衰竭的常見因素,嚴重危及患者生存質量［1］。本病病機復雜,目前認為機體長期高血糖狀態下腎小球處糖基化終末產物大量堆積是發病關鍵［2］。

糖尿病腎病早期病理改變為腎小球肥大,進而引起腎小球毛細血管基底膜增厚,最終發展為腎小球硬化,與細胞因子失衡、纖維化等機制相關,表現為TGF-β1 水平升高［3］。西醫治療糖尿病腎病時,在降血糖基礎上聯合纈沙坦等血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑具有重要意義,可減少蛋白漏出,促進腎功能修復,但療效不理想［4］；中醫認為,陰虛燥熱為糖尿病關鍵病機,糖尿病腎病患者已經歷較長病程,脾腎兩臟均可累及,最終形成脾腎虧虛證［5］。健脾固腎方具有補益脾腎、扶正固精的功效,由四君子湯劑六味地黃湯加減而來,是海口市中醫醫院治療脾腎虧虛型糖尿病腎病的中藥方劑,本研究將探討該方聯合常規治療對脾腎虧虛型早期糖尿病腎病患者的臨床療效及其作用機制,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年1 月至2020 年1 月就診于海口市中醫醫院的120 例脾腎虧虛型早期糖尿病腎病患者,隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組60 例。其中,對照組男性34 例,女性26 例；年齡43～74 歲,平均年齡(50.19±4.83) 歲；體質量49～85 kg,平均體質量(68.03±5.73) kg；糖尿病病程9～17 年,平均病程(13.81±2.06) 年；糖尿病腎病病程1～21 個月,平均病程(9.81±2.47) 月；合并高血壓15 例,高脂血癥20 例,冠心病9 例,陳舊性腦梗死11 例,肺氣腫2 例,其他3 例,而觀察組男性36 例,女性24 例；年齡41～75 歲,平均年齡(50.42±4.37) 歲；體質量57～84 kg,平均體質量(67.61±4.61) kg；糖尿病病程8～19 年,平均病程(14.17±2.25) 年；糖尿病腎病病程1～23 個月,平均病程 (10.39±2.52) 個月；合并高血壓14 例,高脂血癥19 例,冠心病10 例,陳舊性腦梗死11 例,肺氣腫3 例,其他3 例,2 組一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準(編號20171101)。

1.2 診斷標準 參考文獻［6-7］ 報道。(1) 有2～10 年糖尿病病史；(2) 24 h 尿蛋白、肌酐水平升高,尿白蛋白排泄率(UAER) 在6 個月內連續2 次大于20 μg/min；(3) 脾腎虧虛證,主證乏力明顯,氣短,浮腫,食欲降低,腰膝酸軟,自汗出,氣短,大便溏,舌淡胖苔薄白,舌邊可見齒痕,脈沉細。

1.3 納入標準 (1) 西醫診斷早期糖尿病腎病,Mogensen 分期Ⅲ期；(2) 中醫辨證脾腎虧虛型；(3) 18～75 歲；(4) 初次治療；(5) 近期未接受其他臨床治療；(6) 患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1) 對受試藥物過敏；(2) 合并慢性腎小球腎炎、急性腎盂腎炎、泌尿系腫瘤等腎臟疾病；(3) 合并凝血功能障礙；(6) 合并嚴重臟器功能障礙；(4) 合并精神障礙而不能溝通；(5) 妊娠期婦女。

1.5 治療手段 對照組給予常規治療,包括口服纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司,國藥準字H20040217) 80 mg,每天1 次,同時應用胰島素制劑降血糖,根據患者血糖水平選擇其類型及劑量。觀察組在對照組基礎上口服健脾固腎方,組方藥材炙黃芪30 g、淮山藥30 g、黨參15 g、炒白術15 g、熟大黃15 g、茯苓15 g、芡實15 g、金櫻子15 g、菟絲子15 g、陳皮10 g、丹參10 g、炙甘草5 g,乏力明顯者,改黨參為10 g 人參；浮腫者,加車前子10 g、玉米須15 g；畏寒肢冷者,加肉蓯蓉10 g；胃納降低者,加砂仁(后下) 6 g,均由醫院中藥房統一提供并提供代煎服務,每天1 劑,煎煮取汁300 mL,每天2 次,每次150 mL。2 組均治療12 周。

1.6 指標檢測 (1) 血清TGF-β1、TIMP-1 水平,清晨采集患者空腹肘靜脈血3 mL,離心半徑10 cm,3 500 r/min 離心10 min,采用ELISA 法檢測,相應試劑盒由上海酶研生物科技公司提供；(2) 血清Hcy、MMP-9 水平,離心半徑8 cm,3 500 r/min 離心10 min,分別采用雙試劑循環酶法、ELISA 法檢測,相應試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供；(3) FPG、24 h 尿蛋白、Scr 水平,采用全自動生化分析儀(型號AU5800,美國貝克曼庫爾特公司) 檢測；(4) 血清GSH-Px、SOD 活性,采用ELISA 法檢測,相應試劑盒由南京建成科技有限公司提供；(5) 不良反應,主要包括肝功能異常、胃腸道反應、皮疹、咳嗽、心悸,并計算其發生率,出現嚴重情況時及時藥物干預,并退出研究。

1.7 療效評價 參考文獻［6］ 報道。(1) 顯效,治療后臨床癥狀消失,UAER 降低≥50%或已達到正常水平；(2) 有效,治療后臨床癥狀明顯改善,UAER 降低≥10%但＜50%；(3) 無效,治療后臨床癥狀、UAER、血糖均未改善。總有效率=［(顯效例數+有效例數)/總例數］ ×100%。

1.8 統計學分析 通過SPSS 21.0 軟件進行處理,計量資料以() 表示,組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 TGF-β1、TIMP-1 水平 治療后,2 組TGFβ1、TIMP-1 水平降低(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表1。

表1 2 組TGF-β1、TIMP-1 水平比較（， n=60）Tab.1 Comparison of TGF-β1 and TIMP-1 levels between the two groups （， n=60）

表1 2 組TGF-β1、TIMP-1 水平比較（， n=60）Tab.1 Comparison of TGF-β1 and TIMP-1 levels between the two groups （， n=60）

注:與同組治療前比較,*P ＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.2 MMP-9、Hcy 水平 治療后,2 組Hcy 水平降低(P＜0.05),MMP-9 水平升高 (P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表2。

表2 2 組MMP-9、Hcy 水平比較（， n=60）Tab.2 Comparison of MMP-9 and Hcy levels between the two groups （， n=60）

表2 2 組MMP-9、Hcy 水平比較（， n=60）Tab.2 Comparison of MMP-9 and Hcy levels between the two groups （， n=60）

注:與同組治療前比較,*P ＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.3 SOD、GSH-Px 活性 治療后,2 組GSH-Px、SOD 活性升高(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表3。

表3 2 組SOD、GSH-Px 活性比較（， n=60）Tab.3 Comparison of SOD and GSH-Px activities between the two groups （， n=60）

表3 2 組SOD、GSH-Px 活性比較（， n=60）Tab.3 Comparison of SOD and GSH-Px activities between the two groups （， n=60）

注:與同組治療前比較,*P ＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.4 UAER、24 h 尿蛋白、Scr 水平 治療后,2 組UAER、24 h 尿蛋白、Scr 水平降低 (P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見表4。

表4 2 組UAER、24 h 尿蛋白、Scr 水平比較（， n=60）Tab.4 Comparison of UAERs，24 h urine proteins and Scr levels between the two groups （， n=60）

表4 2 組UAER、24 h 尿蛋白、Scr 水平比較（， n=60）Tab.4 Comparison of UAERs，24 h urine proteins and Scr levels between the two groups （， n=60）

注:與同組治療前比較,*P＜0.05；與對照組治療后比較,＃P＜0.05。

2.5 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05),見表5。

表5 2 組臨床療效比較［例（%）， n=60］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n=60］

2.6 不良反應發生率 2 組不良反應均以肝功能異常、胃腸道反應、皮疹、咳嗽、頭暈為主,其發生率比較,差異無統計學意義 (P＞0.05),見表6。

3 討論

糖尿病腎病病機復雜,目前認為長期高血糖狀態是其發病根本原因。同時,腎臟血流動力學變化、細胞自噬、多元醇通路、遺傳易感性、細胞因子、纖維化等均被證實與糖尿病腎病發生相關［8-9］。

表6 2 組不良反應發生率比較［例（%）， n=60］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case（%）， n=60］

TIMPs-MMPs 系統與糖尿病腎病的關系被得到重視,MMP-9 是MMPs 家族一員,可使腎基底膜膠原Ⅴ、Ⅳ快速降解［10］,其活性受活化、轉錄、特異性抑制劑等物質的共同作用；TIMPs 是MMPs特異性抑制劑,可選擇性抑制MMP-9 作用,在ECM 代謝中表現出負性調節作用［11］,其中TIMP-1還可結合活化的MMP-9 而降低后者活性,并可通過結合酶原而進一步阻止其活化。TIMP-1、MMP-9 主要由腎小管上皮細胞、腎小球系膜細胞合成,反映了腎基底膜Ⅳ型膠原代謝,隨著膠原降解減少及合成增加,后者水平明顯降低,而前者水平升高,加速腎小球硬化［12］。祖麗華［13］發現,糖尿病腎病患者TIMP-1 水平高于健康人群,MMP-9 水平明顯更低；本研究發現,治療后觀察組前者水平低于對照組,后者水平更高。

纖維化是引起腎小球硬化的重要因素,TGFβ1 主要分布于腎臟,由腎小管上皮細胞及腎小球分泌,是目前公認的致纖因子［14］。2 型糖尿病患者腎臟細胞分泌大量TGF-β1,在高水平下可增強CTGF 表達,引起腎間質中Ⅳ型膠原等細胞外基質降解和合成異常,從而導致纖維化［15］。Hcy 參與蛋氨酸代謝,主要在肝腎中進行,其高水平表達時可激活相關凝血因子,影響腎臟微血管功能,引起腎組織凝血異常甚至血栓［16］,同時可加重炎癥反應,影響機體抗氧化能力,自由基大量堆積,從而加重腎組織損傷［17］。呂芹［18］發現,早期糖尿病腎病患者TGF-β1 水平明顯升高,并與病情嚴重程度呈正相關；本研究發現,治療后觀察組血清TGFβ1、Hcy 水平低于對照組。

受到炎癥反應影響,SOD 活性降低,機體抗氧化能力減弱,而隨著病情改善其活性可逐漸升高［19］。GSH 系統是機體內抗氧化的重要組成,包括GSH-Px 及谷胱甘肽,可通過非酶性或酶性機制抑制自由基合成,破壞生物化學因子活性氧簇,從而發揮抗氧化作用［20］。本研究結果顯示,治療后觀察組血清GSH-Px、SOD 活性高于對照組。

糖尿病腎病隸屬于中醫“關格” “水腫” 等范疇,其病機復雜,先天稟賦不足、飲食不節、情志不暢均與本病相關。陰虛燥熱是發病關鍵,早期病位以肺、脾為主,隨著病情發展為下消,出現糖尿病腎病等并發癥時多累及脾腎兩臟,陰液虧虛,陽氣失于制約,故陰虛火旺,而陰虛日久又可損傷氣分,導致氣虛。同時,陰虛燥熱時常應用養陰清熱藥物,加之飲食不節等因素均可損傷脾胃,久病傷腎,從而引起糖尿病腎病,最終形成脾腎虧虛證,脾腎虧虛則精微不固,表現為蛋白尿,治療當以補益脾腎、固精為法。

健脾固腎方具有補益脾腎、固精功效,方中炙黃芪補益脾腎,脾氣充足則氣血生化有源,腎氣足則元氣足,熟地黃滋補腎陰、養血填精,兩藥合為君藥；炒白術、茯苓均有健脾功效,其中前者善于燥濕,后者為滲濕之品,黨參益氣健脾、養血,與白術、茯苓合用可加強益氣健脾功效,淮山補益脾腎、止瀉,合為臣藥；菟絲子、金櫻子、芡實益腎固精,陳皮理氣健脾、燥濕化痰,可促進脾胃功能恢復,丹參活血化瘀,性偏寒而可清解血分熱邪,合為佐藥；甘草益氣健脾、調和諸藥,為使藥。本研究發現,治療后觀察組UAER、24 h 尿蛋白、Scr 低于對照組,總有效率更高,不良反應發生率無明顯變化。

健脾固腎方作用機制復雜,主要包括［21-23］(1) 提高SOD 活性,提高抗氧化能力；(2) 調節TIMPs -MMPs 系統、細胞外基質代謝,抑制纖維化,延緩病情發展。因此,對早期糖尿病腎病患者而言,在常規治療基礎上聯合健脾固腎方具有重要意義,本研究可為臨床醫師在中西醫結合治療該疾病方面提供新的措施。