乳腺癌MRI影像組學的研究進展

王中一，毛寧，謝海柱*

作者單位：1.山東省濱州醫學院醫學影像學院，煙臺264000；2.青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院影像科，煙臺264000

乳腺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，也是導致女性死亡的第二大癌癥[1]。在精準醫療時代，乳腺癌早期診斷、早期治療是臨床中的關鍵問題。這一過程中，醫學成像技術是必不可少的。其中，MRI 因其較高的軟組織分辨率，作為目前診斷乳腺癌常用的成像方式。利用動態對比增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)、擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)等序列，獲得更多、更準確的腫瘤信息。然而這些醫學圖像中含有我們肉眼觀察不到的信息。在過去幾年，學者指出這種信息可以通過紋理和形狀等分析從影像中提取，伴隨計算機技術的快速發展，影像組學應運而生。本文就乳腺癌MRI 影像組學方面的研究進展進行綜述。

1 影像組學概述

“組學”是一種起源于分子生物學的術語，用來表征DNA、RNA、蛋白質和代謝物[2]。影像組學概念最初由一位美國學者于2010年提出[3]，它的提出是基于一種假設，即所提取的影像特征是發生在組織基因型和表型特征相關的遺傳和分子水平上的產物[4-5]。它從影像中高通量提取定量特征，創建高維數據集，然后進行數據挖掘，從而輔助臨床決策，實現個體化精準治療[6-7]。影像組學是一種分析框架，適用于各種目標部位和成像方式，一般包括以下幾個步驟：圖像采集與重建、病灶分割、特征提取和特征分析(特征篩選和模型建立)。傳統影像組學特征包含形態學、直方圖、紋理以及變換特征[2]。

2 影像組學在乳腺良惡性鑒別中的應用

DCE-MRI可以提供有關血管生成的功能性信息，可以將其作為腫瘤的特定特征[8]。Lo Gullo 等[9]針對96 例BRCA 突變患者的116 例BI-RADS 3 或者BI-RADS 4 類1 cm 以下 乳腺病變進行研究，從DCE-MRI 和T1 加權成像中提取了102 個影像組學特征，并結合臨床因素來鑒別良惡性，建立的預測模型鑒別能力優于放射科醫師，從而減少了良性小病灶不必要的活檢。但研究為單中心，存在樣本量小，數據偏移等局限性，并且由于病灶較小導致勾畫ROI 過程中存在一定困難和誤差。DWI 通過描述組織的擴散率，可以反映組織微環境和膜完整性[10]，被認為是提高乳腺良惡性鑒別最有價值的序列[11]，近期研究指出定量DCE 藥代動力學參數和擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)具有更好的診斷準確性[12-13]。Zhang 等[14]則利用多種MRI 序列包括T2 加權成像、DCE 參數(Ktrans，Kep，and Vp)、DKI、ADC 和T1 加權成像進行影像組學分析，采用支持向量機方法分別建立單序列和多序列聯合模型來預測乳腺病灶良惡性，最終聯合模型表現最好(AUC＝0.921)，其中T1 加權成像和ADC 影像特征的融合并未提高模型的效能。Truhn 等[15]通過對乳腺DCE-MRI 圖像進行影像組學分析和深度學習來預測強化病灶的良惡性，結果顯示深度學習模型表現要優于影像組學模型，但是均明顯低于放射科醫師的診斷能力，可能與樣本量較小、納入患者的高患癌風險和診斷醫師的水平有關。作者還研究了模型在小病灶組和不同樣本量組的表現，發現深度學習模型小病灶良惡性鑒別能力仍好于影像組學模型，但容易受到樣本量的影響。本研究團隊[16]則從DWI 中提取紋理特征，并研究這些特征在乳腺癌與纖維腺瘤之間的差異性，發現兩者間方差、標準差、強度及分位數(5、10、25、50、75、90、95)等存在統計學差異，但本研究數據量較小，缺乏非腫塊型、不同病理類型、分子分型的乳腺癌，研究結果缺乏驗證集驗證。目前乳腺良惡性方面文章開始聚焦于小病灶，DCE 藥代動力學參數、MRI 多序列聯合及深度學習的應用有助于提高模型效能。但研究多為單中心，受到了樣本量的限制。

3 影像組學在乳腺癌受體類型、分子分型中的應用

不同分子分型在治療方案、治療效果及預后方面具有差異性[17]，乳腺癌受體類型及分子亞型的確定對制定患者治療策略至關重要。Xie 等[18]等從134 例乳腺癌患者的DCE、DWI圖像中提取特征，建立不同的影像組學模型來鑒別分子亞型、三陰與非三陰型乳腺癌。在四分類任務中，線性判別分析模型準確率最高(72.4%)。支持向量機模型鑒別三陰、非三陰型乳腺癌的準確率最高(91.0%)。考慮到磁共振參數可能影響紋理特征，進而影響影像組學模型的穩定性，作者從不同時間點DCE 和不同b 值DWI 圖像中提取影像組學特征。但本研究由于其回顧性本質，導致了樣本量有限及樣本類型分布不均衡的問題，模型可能沒有得到充分訓練。Zhang 等[19]將DCE-MRI 圖像分別輸入到兩種深度學習網絡進行分子分型和受體類型預測，并取得了較好的預測結果。然后，作者將深度學習模型作為一種預訓練模型重新在不同的患者組之間進行訓練和驗證，來探究遷徙學習能否提高模型效能。結果表明遷徙學習后模型的準確率得到明顯提高。大多文章可以實現受體類型、分子分型的多任務預測，利用不同時間點DCE 及不同b 值DWI 影像特征、深度學習或遷徙學習可以提高模型效能，但研究多為單中心研究，不均衡、小規模的樣本量可能會影響到模型效能。

4 影像組學在評估淋巴結轉移的應用

腋窩淋巴結轉移是影響乳腺癌患者預后的重要因素，確定腋窩淋巴結狀態是臨床指導制定乳腺癌個性化治療決策的關鍵。Liu 等[20]利用影像組學方法從腫瘤及腫瘤周圍區域提取特征，結合臨床因素建立模型來預測腋窩淋巴結轉移，聯合模型驗證集AUC 達到了0.869。Shan 等[21]定義了三種動力學曲線模式來反映DCE-MRI 不同期之間像素信號變化，然后結合從淋巴結提取的影像組學特征建立淋巴結轉移預測模型，驗證組AUC達到了0.86，但是手動勾畫目標淋巴結存在難度，雖然提取的特征組內相關系數大于0.75，但勾畫誤差仍對模型效能產生影響。本研究團隊[22]則直接將DCE 動力學參數作為特征，融合DCE-MRI 影像組學特征建立聯合模型，較好地預測了乳腺癌前哨淋巴結轉移。瘤周特征、DCE動力學參數及其變化特征的利用有助于提高模型效能。并且由于最近臨床試驗的結論[23]，非前哨淋巴結狀態評估成為新的方向，超聲領域目前已有相關文章[24]。

5 影像組學在乳腺癌治療效果評價中的應用

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是乳腺癌的主要治療方式[25]，大約10%～35%的患者對NAC 不敏感，5%的患者NAC 治療后病情惡化[26]。利用影像組學方法評估NAC療效有重要的臨床意義。Liu 等[27]進行了一項多中心回顧性研究，以評估多參數MRI 在預測病理完全緩解方面的表現。研究共納入了586 例患者，利用從T2 加權、T1 加權、DWI 和增強序列提取的13 950 個影像組學特征，計算了影像組學得分，并且在不同的分子亞型組對模型進行訓練和內外部驗證，同時建立臨床模型和聯合模型進行效能比較。結果表明在不同的分子分型亞組，包含多參數MRI 影像組學特征和臨床特征的聯合模型相較于臨床模型表現更好，但該研究同樣存在樣本量有限、患者分布不均衡的問題。Sutton 等[28]納入了NAC 前后均做過MRI 的乳腺癌患者，同時提取了NAC 前后的影像組學特征，并且將NAC 前后特征相減得到新的特征集，來反映治療前后的特征變化，利用這些特征建立了影像組學模型預測病理完全緩解，最終展現了較好的預測能力。乳腺癌NAC后特征在療效評估方面同樣具有重要的意義，多中心研究保證了模型的泛化能力，是未來影像組學的發展方向，但由于NAC 作為乳腺癌重要治療手段，效果較好，樣本不均衡的問題較突出，可能影響模型訓練效果。

6 影像組學在乳腺癌預后分析的應用

Nam 等[29]研究了乳腺癌MRI 影像組學特征和預測復發風險的多基因檢測之間的潛在關聯。這項研究回顧性納入了127例ER陽性浸潤性乳腺癌的患者，從DCE-MRI序列中自動提取了158 種影像組學特征。研究發現LASSO 建立的影像組學得分、Ki-67表達、p53與Oncotype DX計算的復發危險得分相關聯，并且影像組學得分能夠較好的區分高低風險組，然而乳腺癌復發情況需要經過長時間隨訪獲得，文章中的復發風險分數并不能完全真實反映復發情況。乳腺基因序列同樣包含了預后信息，結合乳腺癌基因數據的多尺度研究是影像組學新的發展方向。

7 影像組學的發展方向

7.1 多中心研究

目前乳腺影像組學研究中，單中心的回顧性研究占主體。然而，盡管單中心內部驗證已經成為研究中重要的環節，但由于回顧性研究的本質、人群種族、地區等方面的差異，使單中心研究結果的穩定性值得懷疑，因此，多中心研究成為影像組學的未來趨勢。

7.2 多尺度、多模態研究

醫學圖像并不是顯示腫瘤信息的唯一方式，一些研究結果表明血液指標和生物標志物、病理及基因信息等同樣包含腫瘤信息，對揭示腫瘤異質性有著重要的作用。Shao 等[30]從四家醫院981 例患者多參數MRI 和病理全視野數字切片(whole slide image，WSI)中提取定量影像特征，建立了影像病理模型來預測直腸癌放化療療效，這項研究為影像組學的發展提供了新的方向，即“影像病理組學”，證明影像組學已經向多尺度的研究方向發展。另外，不同的成像方式可能包含不同的腫瘤信息，例如，本團隊近期分別進行了各種模態的影像組學研究[31-33]，證明不同模態影像組學特征均具有重要意義。融合來自多種成像方式的特征，將有助于提高影像組學模型的效能。

7.3 深度學習

影像組學研究在很大程度上依賴于機器學習，傳統機器學習與深度學習最顯著的區別是使用了手動特性，這意味著我們需要為不同的任務設計不同的特征，并且多為人工勾畫ROI，總體過程費時費力，且容易受到人為因素干擾。深度學習網絡可以從數據本身學習到具體的特征，不需要指定預定義的特征，這意味著人們可以用同樣的深度學習方法來解決許多不同的任務，作為一種端到端的網絡結構，深度學習網絡整個學習過程無需人的參與，效率更高、結果更可靠。因此深度學習促進了目前影像組學的發展[34-35]。

8 總結

目前乳腺癌MRI 影像組學領域迅速發展，主要應用于良惡性鑒別、受體和分子分型分類、淋巴結轉移、療效評估及預后方面的研究。然而，目前影像組學多為單中心、單模態研究，數據量通常較小，且傳統機器學習方法，干擾因素較多，效率較低，未來影像組學正向多中心、多尺度、多模態及深度學習方向發展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。