基于黏膜—骨髓軸探討IgA腎病的研究進展

王致磊，鄭 雪，張守琳

（1.長春中醫藥大學中醫學院，長春 130117；2.長春中醫藥大學附屬醫院腎病科，長春 130021）

IgA腎病是以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白及補體成分在腎小球系膜區沉積為主要特征的常見原發性腎小球腎炎[1]，發病后20年內，約20%～40%發展為終末期腎病[2]。亞洲人最為常見，非洲土著人口和印度人發病率較低[3-4]。到目前為止，IgA腎病的發病機制仍不明確，但其被公認為是與遺傳、環境等綜合因素有關的疾病。而最新研究[5]又提出相反的觀點，認為IgA腎病的發生與生活環境無關，否定了二者間相關聯的關系。在治療上，有研究顯示，IgA腎病患者在接受腎移植手術治療后，其復發率可達24%～61%，而需要腎移植的患者在接受患有IgA腎病患者捐獻的腎臟移植后，腎臟中沉積的免疫復合物則會在幾周內消失，這表明IgA腎病是機體系統性免疫功能失調所產生的結果，而非單一腎臟為致病因素[6]。IgA腎病的病理學改變以腎小球系膜區多聚IgA1沉積為主，同時可伴有系膜細胞增生及系膜基質擴張。本病起病隱匿，多數患者無明顯的臨床癥狀，而是在體檢中發現血尿伴或不伴蛋白尿，最后經腎臟穿刺活檢確診。因此，本病的實際發病率要明顯高于已確診的發病率，而已經確診的患者，約有25%～50%將會進入到慢性腎功能衰竭期[7]。所以，IgA腎病在發病方面具有隱匿性，因其無明顯不適癥狀而不易被察覺，但其病變的最終嚴重程度卻讓人難以接受，如果能夠盡早明確其發病機制，進行適當醫學治療干預，或可有效的預防和控制病情，延緩或阻止腎臟受損，提高患者生活質量，促進社會和諧。自1970年以來，IgA腎病與黏膜免疫系統之間的關系開始逐漸受到重視[8]，黏膜免疫系統功能異常很可能是導致IgA腎病發病的重要途徑。本研究將對“黏膜—骨髓軸”軸假說的相關理論研究進行梳理，以期為后續IgA腎病防治提供理論依據。

1 黏膜—骨髓軸(mucosa-bone marrow axis)假說的提出

已有文獻[9]研究報道，黏膜免疫在IgA腎病的發病機制中扮演重要角色，其關鍵環節都集中在“黏膜—骨髓軸”。“黏膜—骨髓軸”假說是由Van Den Wall Bake等人于20世紀70年代提出，他們認為IgA腎病的發病機制與IgA在黏膜組織及骨髓中的異常免疫應答有關。此后，全球范圍內的腎病相關學者做了大量的實驗研究，其中，部分實驗研究的結論，從不同角度對“黏膜—骨髓軸”假說進行了肯定和補充，豐富了其理論內容，傾向于黏膜與骨髓之間存在異常的傳導通路。

IgA主要由粘膜相關淋巴樣組織產生，其中大部分是由胃腸淋巴樣組織所合成，少部分由呼吸道、唾液腺和生殖道粘膜組織合成。哺乳期產婦腺組織含有大量IgA產生細胞，這些細胞主要來自胃腸。還有少量的IgA來自骨髓。國外學者[10]猜測，IgA腎病可能的發病機制是黏膜來源的IgA在骨髓內異常的大量生成，并將其釋放入血液循環系統，外周血中過量的IgA受到某種機制的作用，使其在腎小球系膜區沉積。支持以上假說的主要原因是IgA腎病患者血液循環中O-糖基化的IgA1分子主要來源于黏膜，而IgA腎病患者循環T細胞歸巢受體卻來源于骨髓，所以，推測IgA腎病是由黏膜來源的IgA分子錯位出現在骨髓中，進入血液循環并沉積于系膜，導致腎小球損傷而發病。

2 “黏膜—骨髓軸”在IgA腎病發病機制的作用

2.1 黏膜組織

人體黏膜的表面積約為400 m2，為人體皮膚表面積的200倍，是病原微生物等抗原性異物入侵機體的主要門戶。人體內的黏膜主要分布于口腔、胃、腸、尿道等器官里，是由上皮組織和結締組織構成的膜狀結構，也是人體免疫系統的第一道防線，研究[11]表明，超過95%的感染發生在黏膜或來自黏膜。免疫系統即黏膜相關淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tisse，MALT），包括腸黏膜相關淋巴組織（gut-associated lymphoid tissue，GALT）、鼻咽相關淋巴組織（Nasopharynx-associated Lymphoid Tissue，NALT）[12]。

2.2 骨髓組織

骨髓是人體的造血器官，根據結構的不同而分為紅骨髓和黃骨髓。紅骨髓的主要功能為造血、防御、免疫和創傷修復；而黃骨髓主要是由脂肪組織構成，造血功能微弱。骨髓中主要包含兩大類干細胞：造血干細胞（HSC）和間質干細胞（MSC）。造血干細胞可以分化出所有外周血中成熟的血細胞類型，自20世紀80年代以來，造血干細胞移植已成為造血系統疾病、自身免疫系統疾病和部分遺傳性疾病的重要治療手段[13-14]。有研究[15]證實，黏膜和血清IgA，在體外都有促炎或抗炎作用，可見，黏膜、骨髓都與人體免疫功能相關。

2.3 黏膜與骨髓

臨床中，因泌尿道感染而出現血尿、蛋白尿，是較為常見的正常現象，但有許多研究證實，人體呼吸道黏膜、胃腸道黏膜感染時也會使血尿、蛋白尿的發生率增高。這種異常現象更傾向于證明，當黏膜發生感染時，通過某種途徑及一系列反應，最終導致腎臟病變而引起血尿、蛋白尿的癥狀。所以，“黏膜—骨髓軸”假說的出現，可以對這一異常現象進行理論上的解釋。有研究報道[16]，有49.4%的IgA腎病繼發于感染，其中41.9%為呼吸道感染，扁桃體炎占80.1%。這樣的報道比較常見，許多臨床醫師也親身經歷，這樣的一個“巧合”給人們對IgA腎病發病因素的研究帶來了無限遐想。國外相關研究[17]指出，黏膜感染與IgA腎病的發病息息相關，甚至病情惡化程度與感染程度成正相關。上呼吸道感染是引起IgA腎病最常見的原因之一，本文主要以呼吸道黏膜感染為主來闡述“黏膜—骨髓軸”在IgA腎病發病機制的作用。

3 IgA分子與IgA腎病

IgA腎病的發生始動于IgA分子的異常及其在腎小球系膜區的沉積。IgA主要是由漿細胞分泌，而這些漿細胞主要分布在骨髓和各種黏膜組織。按免疫功能區分，IgA分為血清型和分泌型兩種類型。血清型IgA主要存在于血清中，約占血清總IgA的12%～20%，大多數為單聚體，約10%～15%為雙聚體，也發現少量多聚體，主要由腸系膜淋巴組織中的漿細胞產生，不顯示重要的免疫功能。分泌型IgA是由漿細胞在胞漿內合成α鏈和J鏈,并在二者分泌出胞外的瞬間聯結成帶J鏈的IgA，然后與上皮細胞表面的SC結合而成,分泌到外分泌液中，成為黏膜免疫的主要抗體。IgA有兩個亞型：IgA1和IgA2，二者間最大的差異在鉸鏈區。IgA2缺少H-L鏈間二硫鍵區域，容易被解離分開[18]。正常情況下，IgA1被糖基化而正常表達，但在IgA腎病發病過程中，這種糖基化卻出現了異常，且具有遺傳性[19]。有研究證明[20]，黏膜來源的IgA以IgA2亞型為主，多聚IgA1大多來源于骨髓，而不是IgA腎病患者血中、系膜區升高的IgA1，異常糖基化的IgA1（Gd-IgA1）在血液循環中被識別成新的抗原而誘發抗Gd-IgA1抗體發生免疫反應，二者相結合形成免疫復合物，進一步與骨髓中的特異性受體CD89結合形成IgA1-sCD89復合物，這個大分子免疫復合物對腎小球系膜細胞有著很強的親和性，最后多聚IgA1在腎小球系膜區的沉積形成IgA腎病。與此同時IgA1-sCD89免疫復合物與系膜內轉谷氨酰胺酶2（TGase2）和轉移蛋白受體1（CD71）的相互作用加劇了IgA1在腎小球系膜內的沉積，并激活補體旁路、凝聚素途徑而引起腎小球病變。還有學者提出，血尿和蛋白尿的發生與Gd-IgA1的表達呈正相關[21-22]。

4 黏膜—骨髓軸理論

綜合以上多種因素，形成了“黏膜-骨髓軸”的理論[23-24]，認為血清中異常升高的可分泌IgA1的漿細胞，先是“錯誤”表達了歸巢受體，然后又“錯誤遷徙”（miss-traffic）到骨髓，在骨髓中分泌大量的IgA1進入血液。證據如下：1）患者血液中，起到引導漿細胞向骨髓錯誤“歸巢”的受體T細胞明顯增加，而T細胞進入骨髓后，可激活B細胞分泌IgA2；2）患者骨髓中，能夠分泌IgA和IgA1的漿細胞增加，同時與血清IgA和IgA1水平呈正相關；3）因漿細胞內1，3半乳糖轉移酶表達的降低，而使其分泌的IgA1鉸鏈區半乳糖缺失，隨著漿細胞的數量增多，其分泌的鉸鏈區半乳糖缺失的IgA1增多，這與血清半乳糖缺陷的多聚IgA1升高相一致。4）另一種推斷是當遺傳敏感性個體受到抗原刺激時，粘膜IgA1免疫應答劇烈，IgA1大量溢出(spill-over)導致血循環中半乳糖缺陷型多聚IgA1水平增高。

5 “黏膜—骨髓軸”與IgA腎病

5.1 黏膜感染（扁桃體感染）與IgA腎病相關性

扁桃體組織位于咽部，歸屬于黏膜淋巴組織。扁桃體是人體的重要免疫器官，是作為抵抗病毒、細菌和食物抗原進入上呼吸道及消化道的第一道防線，扁桃體中含有濾泡生發中心，是產生B細胞的場所。B細胞產生的分泌型IgA二聚體具有親水特性，能防止細菌和（或）病毒吸收和侵入呼吸道黏膜。研究顯示，IgA腎病患者的外周血以及扁桃體中的Gd-IgA1明顯升高[25]，當實施扁桃體切除術后，IgA腎病患者血尿癥狀明顯緩解，腎功能可維持相對穩定，外周血及腎小球系膜區Gd-IgA1的表達也相應的降低[26]，這就提示扁桃體可能在被炎癥刺激的情況下產生炎癥反應，并活化細胞因子，影響IgA1分子糖基化過程，而誘導生成Gd-IgA1。上呼吸道感染后繼發IgA腎病的患者中，扁桃體炎患者占比最高，它在黏膜（扁桃體等）免疫應答異常中有重要作用。當黏膜受到細菌、病毒等刺激，引起黏膜中Toll樣受體家族相關黏膜因子作用并異常分泌漿細胞。TLR9是Toll樣受體家族（Toll-like receptor，TLRs）中的一員，可識別特定的配體分子而啟動粘膜固有免疫應答。中南大學湘雅二院的一篇博士生畢業論文[27]研究就針對28例經腎穿刺活檢確定為IgA腎病的患者（均有不同程度血尿、蛋白尿）進行扁桃體切除治療，檢測其外周血記憶B細胞及扁桃體中TLR9的表達；對照組為27例非腎炎慢性扁桃體炎患者的扁桃體及10例正常人的外周血（2組均無血尿、蛋白尿），檢測指標同前。結果表明，切除扁桃體后的IgA腎病患者外周血記憶B細胞中TLR9含量明顯低于切除前，同時與正常人外周血記憶B細胞中TLR9含量無明顯差異，表明扁桃體切除可以使外周血記憶B細胞中表達TLR9的陽性細胞表達下調，并恢復到正常水平。IgA腎病患者扁桃體中TLR9陽性細胞表達明顯高于非腎炎慢性扁桃體炎患者，存在明顯差異。說明扁桃體感染很可能是促使大量TLR9生成并釋放入外周血，支持IgA腎病存在著異常的TLR9參與。有研究報道，TLR9很可能直接介導成熟B細胞活化，而形成自身免疫性疾病。還有研究表明，IgA1異常糖基化是IgA腎病發病機制的核心[28-29]，TOLL樣受體是先天免疫系統中的關鍵分子，參與了IgA腎病的發病機制[30-31]，在IgA1異常糖基化及其免疫復合物形成中可能起重要作用[32]。

5.2 記憶B細胞在IgA腎病中的作用

淋巴器官分為中樞淋巴器官（初級淋巴器官）和外周淋巴器官（次級淋巴器官）。而扁桃體就是外周淋巴器官其中之一。記憶B細胞來源于骨髓干細胞，其分化過程可分為前B細胞、不成熟B細胞、成熟B細胞、活化B細胞和漿細胞五個階段。其中，前B細胞和不成熟B細胞在骨髓中完成分化過程且不依賴抗原刺激；此時形成的不成熟B細胞已經具有能夠識別抗原的受體，在接受抗原刺激后轉化為成熟B細胞，并遷徙到外周淋巴器官，如淋巴結、扁桃體等。在沒有受到抗原刺激前，成熟B細胞是外周淋巴器官中最小的淋巴細胞，并聚焦在皮質區形成初級淋巴濾泡。受到抗原刺激后，成熟的B淋巴細胞向兩個途徑開始分化：一是轉化為活化B細胞并進一步增殖、分化為漿母細胞，最終形成記憶B細胞的最后階段的漿細胞（即效應B細胞），此時便具有了產生和分泌非特異性抗體的功能。二是分化成濾泡母細胞，再分化成中心母細胞，繼續分化成中心細胞，此時的初級濾泡變成次級濾泡，出現生發中心。中心細胞在抗原的刺激下發生初次應答，將中心細胞分化為邊緣帶細胞，逐漸成熟而形成記憶B細胞，若再次接受相同抗原刺激，記憶B細胞被活化而離開生發中心，在淋巴細胞歸巢及相關趨化因子及粘附分子的作用下重新回到骨髓（再次體液免疫應答的主要部位），分化為漿母細胞，進而分化成漿細胞，分泌特異性抗體引起比初次應答更快速、更高效、更高親和力的再次應答，這種免疫特性稱為免疫記憶。以上即是記憶B細胞的形成分化過程，其中外周淋巴器官參與了重要的分化環節，所以國內外有研究稱將扁桃體切除作為治療IgA腎病的有效手段，因其切斷了記憶B細胞的分化過程，阻止了其在骨髓中的再次免疫應答，減少IgA的釋放而達到治療效果。但同時也有文獻研究報道[33]，IgA腎病患者在切除扁桃體后的數年里能夠有效的控制病情，但仍有復發，說明切除扁桃體并不能有效的根治療IgA腎病，究其原因，外周淋巴器官包括脾臟、淋巴結、扁桃體等，可能是在切除扁桃體后，記憶B細胞在除扁桃體外的其他外周淋巴器官內完成分化過程而回到骨髓發生再次免疫應答所致。由于記憶B細胞能參與IgA產生，而且黏膜（包括扁桃體）和骨髓之間是其遷徙的重要通路，所以記憶B細胞表達的變化對論證IgA腎病患者的發病機制假說即“黏膜-骨髓軸學說”，也起到間接的證實作用[34]。

5.3 骨髓與IgA腎病的關系

骨髓內含有成熟的T細胞和產生抗體的B細胞。骨髓是再次免疫應答的主要場所，是產生抗體的主要部位，也是記憶B細胞再循環的重要通路和目的地。IgA腎病患者腎小球系膜區沉積的IgA幾乎都是IgA1,黏膜免疫系統缺陷可導致骨髓PIgA1的產生增多。有關報道也證明，IgA腎病患者沉積在腎小球系膜區的IgA為骨髓源性IgA。其依據是：ddy小鼠是一種具有自發性IgA腎病的動物模型，國外一項使用移植技術治療IgA腎病的研究[35]中，將早期ddy小鼠的骨髓移植給未患IgA腎病的正常小鼠，結果導致正常小鼠出現IgA腎病的病理表現；反過來將未患IgA腎病正常小鼠的骨髓移植給早期ddy小鼠，對ddy小鼠進行長期觀察，發現其并未進展為IgA腎病。這一研究結果說明，在ddy小鼠的骨髓中含有可以導致IgA腎病發病的物質存在[36]。

因此，可假設其傳導過程為：黏膜受到細菌或病毒的侵襲后產生炎癥感染，促使大量的TLR9生成，并以TLR9為主介導成熟B細胞活化后形成漿母細胞，進一步轉變為能夠產生和分泌抗體的漿細胞，在抗原的刺激下分泌IgA。外周淋巴器官中，成熟的B淋巴細胞受到抗原刺激后，兩條分化路線中的第一條是變成漿細胞，會繼續存在外周淋巴器官中不斷分泌IgA；而第二條分化路線的B淋巴細胞則是回到骨髓進行再次免疫應答并大量釋放IgA。導致血液中含有大量的IgA（包括大量IgA1），這些IgA形成免疫復合物后在腎臟中與系膜區的特異性受體結合而沉積，形成IgA腎病。

6 討論

用“黏膜—骨髓軸”假說來解釋IgA腎病的發病機制，已經越來越被國內外腎病內科醫家所接受，但其詳細發病機制尚未完全明確，仍有諸多存疑之處，如：呼吸系統黏膜感染在生活中較為常見，每個人都避免不了，但并非所有的人在黏膜感染后都會出現血尿伴或不伴蛋白尿，所以，一種可能是對于存在“黏膜—骨髓軸”異常或有IgA腎病傾向的患者來說，有可能是因為遺傳、環境等因素使其體內免疫系統功能異常，形成變異的免疫通路，將黏膜免疫與骨髓聯系在一起，而黏膜感染只是一個始動環節，仿佛是黏膜骨髓軸的開關，一旦發生黏膜感染后啟動異常免疫應答，順勢傳導，喚醒疾病。另一種可能黏膜感染是一種單純的刺激，有一定機率的對免疫系統進行調整（或因其它因素而攜帶某種能導致免疫系統異常的物質），然后經多次的黏膜感染后逐漸形成異常的黏膜骨髓軸通路，誘發疾病。再如：異常糖基化的IgA1究竟是IgA腎病的誘發因素還是病程中間產物？多聚IgA1能夠沉積于腎臟而非別處的原因？肝臟對IgA的清除作用有無異常？補體、粘附分子、趨化因子在發病過程中起到何種作用？針對這些問題，已有學者進行了相關研究，也得出結論，但尚未能將整個“黏膜—骨髓軸”假說環環相扣，做到無縫連接的闡明其機制，這也是今后研究的一個重點方向。本綜述通過引用他人實驗研究說明扁桃體感染后的IgA腎病患者的扁桃體與外周血中同時存在TLR9，切除扁桃體又恢復正常，說明扁桃體感染是TLR9產生的原因并可釋放入血；骨髓有造血功能，通過血液，TLR9進駐骨髓；而TLR9又可在扁桃體與骨髓中介導異常免疫應答，使漿細胞分泌大量IgA,TLR9的激活促進了異常糖基化IgA的合成[37]，并沉積于腎小球系膜區形成IgA腎病。整個IgA腎病致病過程復雜，尚需大量的實驗研究進一步證實、補充，只有準確的把握好致病機制才能更好的服務于臨床，為廣大IgA腎病患者的康復帶來希望。