基于深度學習的影像組學在結直腸癌中的研究進展

張可可，許永生，高雅，康宇晨，雷軍強*

作者單位：1.蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州730000；2.蘭州大學第一醫院放射科，蘭州730000；3.甘肅省智能影像醫學工程研究中心，蘭州730000；4.精準影像協同創新甘肅省國際科技合作基地，蘭州730000

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是全世界常見的惡性腫瘤之一，在中國的發病率位列所有癌癥的第五位(在男性中排第五位，在女性中排第四位)，且發病率和死亡率逐年上升[1]。因此，結直腸癌的診斷、治療及預后的研究在我國具有重要意義。傳統的影像學檢查方法能反映CRC 的部位、大小、形態、周圍侵犯及遠處轉移等情況，但對CRC 的早期診斷、預后判斷及放化療效果的預測意義有限。目前，如何對CRC 患者進行準確的術前評估，療效預測，制定精準的個體化治療方案是當前CRC 的研究熱點。隨著計算機水平的不斷發展，影像學的醫生和學者們也在尋找新的方法來分析診斷圖像，因此，影像組學的發展成為醫學影像學的新領域。

影像組學(radiomics)的概念最早是由荷蘭學者Lambin教授于2012 年提出[2]，是一種通過提取醫學圖像中的細微定量特征，并分析特征與臨床及基因數據之間的關系來建立預測模型的新興技術。利用這種技術，不僅可以自動進行腫瘤分期，還可以對患者的生存期進行預測。近年來，影像組學在結直腸癌的診療過程的各個階段均涌現出階段性的研究成果[3-5]，因此，筆者將這些研究成果進行總結并探討其應用價值。

1 影像組學

影像組學定義為從傳統的影像學圖像中提取和分析許多與若干臨床終點相關的定量影像特征，進行特征分析和模型建立，對病理、基因突變狀態、治療反應和臨床結果進行預測并驗證[6]。影像組學工作流程包括以下步驟：(1)圖像采集；(2)創建具有臨床和影像資料的數據集；(3)將DICOM 圖像從圖像儲存和傳輸系統(picture archiving and communication system，PACS)導出到將用于進行圖像分析的計算機軟件；(4)在圖像中進行感興趣區域(region of interest，ROI)或感興趣體積(volume of interest，VOI)的分割，分割對像是圖像的某一層面或特定區域的體積；(5)特征提取；(6)選擇最相關的特征，以構建適當的模型來預測臨床終點；(7)利用內部和(或)外部數據對模型進行驗證[6]。

2 基于深度學習的影像組學

基于深度學習的影像組學方法不同于傳統的影像組學，構建的模型可以自動學習提取和選擇圖像特征并進行預測，從而更全面、深入地挖掘圖像中的信息。深度學習是一大類算法的總稱，并不是某種特定的模型，只要采用較深的神經網絡結構，就可以稱為深度學習。目前，影像組學最常用的是卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)、稀疏自編碼器(sparse auto-encoder，SAE)等。相較于傳統影像組學，深度學習具有如下優點：第一，傳統影像組學的特征具有通用性，而缺乏針對性，例如結直腸癌這類有形變的腫瘤，有些特征就很難應用；第二，傳統影像組學需要明確的計算公式，因此只能有限地定義這些特征，而深度學習則是利用卷積神經網絡提取特征，通過不斷地數據學習獲得特征，因此具有較強的針對性[7]。

3 影像組學在結直腸癌中的應用

目前，有一些研究已經在探索影像組學在CRC 中的潛在應用。這些應用可分為以下幾類:(1)預測局部晚期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)在新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)后的病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)；(2)術前預測腫瘤的TNM 分期；(3)預測患者的生存期；(4)預測腫瘤的KRAS 基因突變。

3.1 預測LARC患者nCRT后的病理完全緩解

目前LARC 患者的標準治療方法是nCRT 后全直腸系膜切除術(total mesorect excision，TME)[8]。大約20%的患者在放化療后可以達到pCR，這些對放化療反應良好的患者，可以考慮保留器官，如觀察等待或局部切除策略[9-10]。因此，確定可靠的腫瘤反應預測因子為患者提供個體化治療方案至關重要。醫學成像方面，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是預測nCRT 治療效果的最有價值的工具。有研究表明，從T2WI 中提取的若干一階紋理特征與pCR 具有相關性，利用這些紋理特征判別pCR 的ROC(receiver operating characteristic curve)曲線下的面積(area under curve，AUC)值為0.67 至0.91[11-14]。但這些研究均未建立先進的預測模型。另一些學者評價了更復雜的紋理性特征，并建立了較好的預測模型[5，15-17]，這些模型將影像組學特征與臨床風險因素(如年齡，性別，治療前后的CEA，CA19-9 水平，腫瘤治療前后的大小等)相聯合，在測試組中預測pCR 的AUC 在0.72 至0.93[5，15-18]之間。T2WI 是分割腫瘤ROI 或VOI 的主要序列；然而，一些研究也使用了其他序列，包括T1WI、表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)和動態增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)等序列。Cui等[16]開發了一個包含T2WI、T1WI增強和ADC圖的列線圖，同時結合了紋理特征和pT 分期，在訓練集和驗證集中該列線圖在區分pCR 時都顯出良好的鑒別能力，ROC 曲線下面積分別為0.948 和0.966。有些研究在開發預測模型時應用深度學習等新技術，利用數據“學習”能力來改進預測結果，Ferrari等[19]基于高分辨率T2WI 的紋理分析，建立兩種不同的人工智能(artificial intelligence，AI)模型：一種模型區分病理完全應答(complete response，CR)與部分應答(partial response，PR)、無應答(non-response，NR)，另一種模型區分NR與CR、PR，在驗證隊列中，CR分類的AI模型顯示出良好的辨別力，ROC 曲線下面積為0.86，NR 分類的AI 模型辨別力顯示ROC 曲線下面積為0.83。深度學習的自動分類技術可同時分析大量具有潛在相關性的影像特征，利用其相關性做出判別，因此其執行效果明顯優于臨床醫生的視覺分析。

3.2 術前預測腫瘤的TNM分期

3.2.1 預測腫瘤的T分期

術前分期為T1～2期的直腸癌患者，可直接選擇TME手術切除，而分期為T3～4期的患者，先行nCRT降期后再行手術治療可以有效地減少復發和轉移的風險，并有效地延長患者的生存期[20]。但nCRT 也有明顯的不良反應，如藥物性肝損傷、骨髓抑制等[21]。準確的術前分期有利于選擇合適的治療方法，減少或避免藥物引起的毒性反應。Liang等[22]對CRC的CT圖像進行紋理分析，發現16個紋理特征是區分T1～2期和T3～4期腫瘤的獨立預測因子。Lu 等[23]通過提取直腸癌患者ADC圖像的紋理特征并分析，發現pT1～2 分期的均勻性和能量均顯著高于pT3～4 分期，而pT1～2 分期的熵顯著低于pT3～4 分期。此外，通過邏輯回歸分析得出的預測概率在區分pT3～4 期腫瘤時產生更大AUC[23]。均勻性和能量均反映的是圖像灰度分布的均勻程度，較高的均勻性和能量表明圖像的均勻性較低，熵表示ADC 灰度分布的空間無序性，熵值越高，反映出病變的異質性越大。Ma 等[24]基于高分辨率T2WI 圖像的放射組學建立了多個預測模型并進行比較，對于T 分期，多層感知器(multilayer perceptron，MLP)分類器的判別能力最好，AUC 值為0.809。以上研究結果均提示從影像圖像中提取的部分特征對于術前預測直腸癌的病理T 分期具有重要價值，可以幫助臨床醫生選擇合適的治療策略。

3.2.2 預測腫瘤的N分期

準確評估CRC 患者的淋巴結(lymph node，LN)狀態對治療計劃、預測局部復發和總生存率至關重要[25]。MRI 基于大小和形態學特征來評估轉移性LN 的準確性較差，其敏感度為77%，特異度為71%[26]。Liu等[21]分析ADC圖像的紋理特征，發現與pN1～2 腫瘤相比，pN0 期腫瘤的ADC mean 和ADC max 顯著更高，且熵值更低。并通過多因素邏輯回歸分析發現，ADC max和熵是預測LN狀態的獨立預測因子[21]。Chen等[27]使用計算機斷層掃描(computed tomography，CT)直腸內超聲和超聲剪切波彈性成像建立多個列線圖來預測直腸癌患者淋巴結轉移情況，多參數列線圖與常規影像學圖像相比，具有更高的診斷性能(訓練集和驗證集的AUC 值分別為0.87 和0.86)。因此，對原發腫瘤和淋巴結進行影像組學分析有助于預測CRC患者的淋巴結狀態。

3.2.3 預測腫瘤的M分期

肝臟是CRC 最常見的轉移部位，約26.5%的患者在確診CRC 后5 年內會發生肝轉移(liver metastases，LM)[28]。異時性肝轉移(metachronous liver metastases，MLM)是指在原發性階段沒有腫瘤轉移的證據，但在基線分期和治療后發展為LM，它被認為是從隱匿性轉移和微轉移發展而來[29-30]。識有研究發現基于CT 門靜脈期圖像的紋理特征和臨床數據建立的邏輯回歸模型顯示出最大的凈收益，訓練集、驗證集的AUC 值分別為0.90±0.02、0.86±0.11[31]。Liang 等[32]研究基于直腸癌患者T2WI 和動態增強靜脈期圖像的紋理分析，建立支持向量機和Logistic回歸預測模型，發現Logistic回歸模型的預測性能最好，AUC 值為0.74。運用基于影像組學和臨床風險特征的機器學習模型來預測結直腸癌患者發生肝轉移的可能性，對高危患者采用新輔助放化療和(或)更嚴格的隨訪方案均有助于降低發生MLM的風險。

3.3 預測患者的生存期

基于18F-FDGPET-CT[33]和MRI[34-35]的影像組學分析也被用來預測CRC 患者的生存預期。一些研究發現幾個影像組學特征與無進展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)[33-35]相關。Meng等[34]發現，將紋理特征和臨床數據相結合建立的模型可顯著提高預測LARC患者的DFS，ROC 曲線下面積在訓練集和驗證集中分別為0.804 和0.788，這提示我們在研究患者的生存預期時，除了納入臨床因素外，影像組學特征也應作為生物學標記物考慮在內。

3.4 預測患者KRAS 基因狀態

隨著基因檢測技術的不斷應用，將診斷成像與不同癌癥的基因表達相匹配的需求已經成為一個關鍵的研究領域。研究較多的是KRAS 基因狀態，大約40% CRC 患者存在KRAS 基因突變，且對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的藥物具有低反應性的特點[36]。有研究結果顯示，野生型KRAS 基因的患者可從西妥昔單抗治療中獲益，而突變型患者不但沒有受益，反而會增加發生不良反應的風險[22]。所以CRC患者在接受分子靶向藥物治療之前進行KRAS基因檢測顯得尤為重要。一項針對直腸癌CT 圖像的紋理分析研究發現，野生型KRAS 基因組的熵值顯著高于突變型組[23]。Xu 等[37]研究T2WI 的紋理分析在區分直腸癌KRAS 基因狀態時發現，KRAS 突變組的六個紋理參數(均值，方差，偏度，熵，灰度不均勻，游程長度不均勻)顯著高于野生組(P＜0.0001)。除MRI外，許多學者還研究了18F-FDG PET在影像基因組學中評估結直腸癌KRAS 突變的作用。Lovinfosse 等[4]研究發現一些標準攝取值(standard uptake value，SUV)，例如SUVmax和SUVmeans，以及偏斜度與直腸癌的KRAS突變狀態之間存在關聯。這些研究說明，影像圖像的紋理分析可為預測CRC患者是否存在KRAS基因突變提供參考。

綜上所述，影像組學經過近幾年的研究與發展，已形成一套較為完整的理論體系和技術流程，并在較多疾病領域均取得了進展性的成果。筆者介紹了影像組學在結直腸癌患者診療過程中的應用及研究成果。然而，在常規實施該技術之前，仍有一些挑戰，例如建立大數據庫和實現數據共享、進行大規模多中心的測試和驗證、預測模型的設計優化和對結果的解釋能力等。隨著人工智能技術的不斷發展，基于大數據的影像組學技術，不僅能在結直腸癌診斷和治療的各個階段發揮作用，而且能在其他腫瘤甚至非腫瘤性疾病的診斷和治療方面取得進展，從而促進個性化精準治療的發展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。