氟氧頭孢鈉溶析結晶工藝研究

趙曉文

（石家莊四藥有限公司，河北石家莊 052160）

氟氧頭孢鈉（Flomoxef Sodium）是日本鹽野義制藥株式會社開發的氧頭孢烯類廣譜抗生素。其特點是對革蘭氏陰性陽性菌及厭氧菌均有較好的抗菌活性，是一個高效、安全的抗生素，特別是對金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌感染具有良好的臨床療效[1-2]。本品為白色至淺黃白色粉末或凍干物。無臭，極易溶于水或甲醇，溶于乙醇或無水乙醇，幾乎不溶于乙醚。分子式C15H17F2N6NaO7S2，分子量518.45，分子結構式如圖1所示。

圖1 氟氧頭孢鈉結構式Fig.1 The structure of flomoxef sodium

氧頭孢烯類藥物行政保護期在2005年結束，該類產品也成了人們關注的焦點，但直至目前關于氟氧頭孢的合成有關報道很少，尤其是氟氧頭孢鈉結晶工藝國內外研究采用凍干法為主[3-6]，關鍵工藝和操作條件涉及較少，難以為工業化提供有效的參考數據。本文在氟氧頭孢鈉溶析結晶報道的基礎上，參考相關合成文獻[7-10]，進行了氟氧頭孢鈉的合成及結晶工藝研究，并成功實現了溶析結晶方法制備氟氧頭孢 鈉。

2 實驗部分

2.1 實驗設計

實驗采用氟氧頭孢中間體7α-甲氧基7β-（二氟甲基硫基）乙酰氨基-3-（1-羥乙基-1H-四氮唑基-5-巰甲基）-3-氧頭孢烯（2）為原料，經過酸化，加入成鹽劑直接制備氟氧頭孢鈉（1）的方法，制備步驟為：在一定溫度條件下，將氟氧頭孢中間體（2）和酸化劑加入到溶媒中進行成酸反應，水洗、萃取、過濾、洗滌，合并濾液，加入成鹽劑及溶析劑，加入晶種后養晶，再加入析劑結晶；通過過濾、洗滌、干燥得目標產品氟氧頭孢鈉。

2.2 合成線路

見圖2。

圖2 氟氧頭孢合成路線Fig.2 The synthetic route of flomoxef sodium

2.3 實驗過程

2.3.1 實驗及檢測主要設備儀器

電動機械攪拌器：德國IKA-Rw20；pH 值計：梅特勒托利多E20；低溫恒溫水浴反應槽：東京理化OSL-1400；高效液相色譜儀：島津LC-10A；色譜柱：依利特Hypersil ODS2，規格4.6 mm×200 mm，5 μm。

2.3.2 反應階段

在氮氣保護下向反應罐加入50 g 二氯甲烷攪拌降溫至-20 ℃，加入氟氧頭孢中間體（2）5 g 后，加入7.2 g 四氯化鈦反應，反應180 min，反應結束后加入乙酸乙酯40 g，使用5%碳酸氫鈉水溶液調節pH 值=5～7，萃取分相，物料萃取到水相中，在水相中加入鹽酸調節pH 值=1.0～2.0，加入乙酸乙酯20 g，將物料萃取到乙酸乙酯相中，乙酸乙酯相加入無水硫酸鎂2 g，活性炭0.2 g，脫色除水30 min，過濾，用10 g 乙酸乙酯洗滌后合并反應液及洗液，控溫0～10 ℃。

2.3.3 結晶階段

室溫下稱取成鹽劑異辛酸鈉1.4 g，加入50 g溶析劑進行溶解，慢慢加入成鹽劑的同時緩慢滴加溶析劑，結晶液略顯渾濁時加入晶種0.04g，養晶30～120 min。用時120 min 將剩余的成鹽劑溶液及溶析劑同時加入結晶液中，養晶60～360 min，過濾，用15 g 溶析劑洗滌，干燥240 min，得到白色固體，即氟氧頭孢鈉（1）。

3 結果與討論

3.1 溶析劑的選擇

溶析結晶是利用被分離物質與溶劑分子間相互作用力的差異，通過改變溶劑的性質（即加入一種能與溶劑互溶而與溶質不互溶的溶析劑）使溶質分子最大限度地從溶劑中晶析出來的過程[11]。氟氧頭孢酸在乙酸乙酯中溶解度很大，選擇乙酸乙酯作溶劑；而通過實驗確定氟氧頭孢鈉在二氯甲烷、丁酮中的溶解度很小，可以選作溶析劑，用于析晶。通過表1 數據對比，溶析劑采用丁酮與二氯甲烷混合液，晶體粒度均一，同時作為成鹽劑的溶解液和成品洗滌液。

表1 溶析劑參數優化Tab.1 Optimization of solubilizer parameters

3.2 溶析結晶溫度的選擇

溶析結晶過程是一個復雜的多相傳熱、傳質過程，溫度是控制結晶成核和晶體生長的一個重要因素[12]。溫度升高，成核與晶體生長的速率都會升高，但頭孢類產品一般對溫度較為敏感，結晶溫度高對其純度及產品顏色影響大，實驗數據見表2。通過對比不同溫度對結晶液純度和顏色的影響，確定結晶溫度在0～5 ℃條件下結晶最為理想。

表2 結晶溫度參數優化Tab.2 Optimization of crystallization temperature parameters

3.3 溶析劑加入方式、攪拌速度和晶種加入點對晶體粒度的影響

溶析劑的流加速率是控制溶析結晶過程過飽和度大小的主要操作因素，溶析劑加入過快，析晶過快，晶體粒度細??；結晶溫度相對較低也是晶體粒度較小的一個原因，因此，在結晶溫度相對較低的情況下，采用分段加入溶析劑，增加養晶時間來調整晶體粒度的生長。

攪拌轉速是工業結晶過程中一個非常重要的操作因素，對結晶成核與晶體生長都有影響。工業結晶過程一般都有攪拌槳來保證一定水平的混合，攪拌轉速過低，析出的晶體不能均勻懸浮在母液中，局部過飽和度增大，對結晶過程的傳熱、傳質都不利；攪拌轉速過高，晶漿內流體剪應力增大，易二次成核，致使產品的粒度分布不均勻。本文通過高（500 r/ min）、中（300 r/min）、低（150 r/min）三種攪拌轉速進一步驗證，低速攪拌既能對結晶體系攪拌均勻，又能控制晶體粒度相對較大。

加晶種控制結晶在溶析結晶過程中被廣泛應用[13]，是一種有效提高結晶產品質量的手段，解決了工業結晶界成核速率過高、晶核數目難以控制的難題。本文晶種在略顯渾濁時加入，低速攪拌，所得產品晶體粒度大，流動性好，利于分裝。實驗現象及數據見表3。

表3 加入方式、攪拌速度、晶種加入方式參數優化Tab.3 Optimization of addition mode，stirring speed and seed addition mode

3.4 成鹽劑的選擇

在氟氧頭孢酸成鹽過程中，本文選擇使用異辛酸鈉為成鹽劑，因為異辛酸鈉為有機鈉鹽，在溶析劑丁酮及二氯甲烷中有一定溶解度；無需溶劑水的引入，由于水的引入在氟氧頭孢鈉溶析結晶中難以去除，影響產品質量；因此我們選擇異辛酸鈉為成鹽劑，而放棄碳酸氫鈉，氫氧化鈉，碳酸鈉等無機堿成鹽劑。

3.5 工藝驗證

通過上述結晶過程參數完成三批實驗，實驗結果與凍干樣品數據對比結果如表4所示。

表4 實驗樣品數據表Tab.4 Datas sheet of experiment sample

通過表4 可知，采用溶析結晶工藝制備樣品質量明顯優于凍干工藝樣品，分析原因是凍干工藝沒有進一步除雜能力，氟氧頭孢酸中雜質和轉化成鈉鹽過程所產生的雜質都將殘留在最終產品中。

4 結論

實驗通過對氟氧頭孢鈉的性質以及工藝的研究，開發出溶析結晶技術：結晶溫度0～5 ℃、攪拌轉速150 r/min、溶析劑分段加入、料液略顯渾濁加入晶種。該結晶工藝制備樣品晶體粒度大，易于干燥，利于分裝。經高效液相色譜檢測，樣品質量能達到較高水平，純度平均達到99.88%以上，單一雜質平均0.07%。且該工藝相對于凍干工藝，除雜能力強，工藝操作簡單，適于產業化轉化，具有廣泛的應用前景。