基于質量源于設計（QbD）理念的原料藥工藝開發思路和方法

王春山

（安徽科丞生物制藥有限責任公司，合肥 230061）

原料藥是藥物的活性成分，化學類原料藥通常是一個或多個化學單元操作制備而成，一個或多個化學單元操作即構成原料藥生產工藝。工藝開發是將原料藥產品化的一種技術過程，是產業化的橋梁，在醫藥產業中占有重要的地位。

質量源于設計（Quality by Design），縮寫為QbD。QbD 概念應用于醫藥領域，最早是在2004年由美國FDA 提出[1-2]，后來被納入到ICH 質量體系中并成為指導原則和指南。ICH 質量體系中Q8（藥物研發）、Q9（質量風險管理）和Q10（藥物質量系統）貫穿于小試研發、工藝開發和生產管理，是整個藥物生命周期的指導法規。

QbD 理念的核心內容在于對產品和工藝的理解[3]，即物料屬性和控制參數對目標產品關鍵質量屬性的影響，繼而在此基礎上開展設計空間和控制策略的研究。QbD 理念應用于原料藥合成工藝的開發中，可以使資源和要素以及目標得到更充分的整合與優 化。

1 QbD 定義和關鍵要素

1.1 QbD 定義

QbD 根據ICH Q8 的定義：是一種系統的研發方法，其以預先設定目標為起始，基于可靠的科學和質量風險管理，強調對目標產品和生產過程的理解及對工藝的控制。

1.2 QbD 的關鍵要素

根據ICH 的相關文件，QbD 理念包括目標產品質量概況（QTPP）、關鍵質量屬性（CQA）、關鍵物質屬性（CMA）、關鍵工藝參數（CPP）、設計空間（Design Space）、風險評估（Risk Assessment）和控制策略（Control Strategy）等關鍵要素[4-6]，見表1。

表1 QbD 的關鍵要素Tab.1 Key elements of QbD

2 QbD 理念應用于原料藥工藝開發

QbD 理念是通過全面理解目標產品特性和生產過程建立的基于風險預防和控制的藥物開發方法[7-8]。 QbD 理念應用于原料藥生命周期的各環節，對于原料藥研發、生產和監管提供了有效路徑和方法，是遵守藥品生產管理規范（cGMP）的內涵體現。

2.1 工藝設計階段

（1）明確目標化合物（API）的質量概況（QTPP）

對于原料藥來說，QTPP 一般需要重點關注以下幾點，見表2。

表2 原料藥QTPP 常見關注項和內容Tab.2 Common concerns and content of API QTPP

（2）評估并確定目標產品的關鍵質量屬性（CQAs）

根據目標產品的質量概況QTPP，分析設定目標產品的關鍵質量屬性（CQAs）。

關鍵質量屬性（CQAs）設定依據通常如下：

①各國藥典規定、ICH 指導原則；

②前期研發同類產品的知識與經驗；

③已上市同類產品廠家的質量控制信息，特別是原研產品質量信息；

④分析制劑產品的質量屬性以及控制要求，評估原料藥的關鍵質量屬性（CQAs）。

原料藥的質量屬性與制劑的質量存在相關性，例如常見的的固體制劑，原料藥的晶型、堆密度、粒度等均影響片劑的溶出度，從而進一步影響藥物的有效性。常見原料藥質量屬性與制劑質量的相關性見表 3。

表3 原料藥質量屬性與制劑質量的相關性Tab.3 Correlation between the quality attributes of APIs and the quality of preparations

（3）設計合理路線

原料藥工藝開發是在科學、合理的合成路線的基礎上展開的，通常來說科學、合理的的原料藥合成路線必須至少具備以下特點[9]：

①可行性。通過大量文獻檢索和理論分析，對目標化合物設計的合成路線必須從科學原理上可行。

②可控性。合成工藝的反應條件和結果，批次間要具有重現性，要保證不同批次產品質量在合理范圍內的穩定性，并符合擬定的質量控制要求。

③合理性。工藝研究的目的是目標產品的工業化，工藝路線工業化對原材料、設備、反應條件等均有一定的要求。同時工業化需要評估環境污染、健康安全，如優選低毒性的溶劑、試劑，環境保護和勞動保護等。成本核算也是工業化的關鍵內容。

2.2 工藝確認階段

（1）確定關鍵工藝參數（CPP）和關鍵物料屬性（CMA）

根據QbD 關鍵要素中的定義，關鍵工藝參數（CPP）和關鍵物料屬性（CMA）的波動或變化對目標產品的關鍵質量屬性（CQAs）有顯著影響。通常CMA、CPP 與CQAs 有如圖1 關系。

圖1 CMA、CPP 與CQAs 關系示意圖Fig.1 Diagram of the relationship between CMA，CPP and CQAs

CPP 和CMA 的確定是多方面、系統綜合的評估研究結論，僅基于風險評估的結論是不夠充分的，通常需要結合經驗知識和一些測量或實驗工具/方法加以驗證確認。試驗模擬和DOE 設計是分析評估并確認CPP 和CMA 的有效方法和核心工具。

（2）設計合理的工藝操控空間

工藝設計空間（Design Space）需研究評估小試、中試與預期工業化生產規模的工藝特性，并制定合理的研究方案和試驗，制定出合理的工藝參數和質量標準參數。在具體制定工藝參數及物料屬性時，研究者應充分考慮預期的操作靈活性，并對規模擴大化生產過程中潛在的風險進行討論[10]。通常關鍵物料屬性（CMA）/關鍵工藝參數（CPP）、物料屬性/工藝參數、設計空間和知識空間的關系如圖2所示。

采用風險控制工具識別影響產品CQAs 的物料屬性、關鍵工藝步驟及關鍵工藝參數（CPP），研究求證CQAs 和工藝參數和物料屬性的關聯性，確定關鍵生產工藝參數（CPP）和關鍵物料屬性（CMA）可能運行的變動范圍。

2.3 工藝放大驗證階段

工藝從小試規模經過中試規模，再經過多批次的放大驗證，到最終的工業化規模，伴隨著生產規模的逐級放大，可能會伴隨放大效應，通常需要通過不斷調整工藝參數和控制范圍，以達到保證目標產品質量的目的。

（1）評估反應規模相關的工藝參數

實驗室到工廠放大過程中由于設備、傳熱、操作方式等變動，通常會伴隨放大效應，見表4。

（2）驗證關鍵工藝參數（CPP）、關鍵物料屬性（CMA）控制范圍

關鍵工藝參數（CPP）和關鍵物料屬性（CMA），可以劃分為與規模相關的參數/屬性和與規模無關參數/屬性兩類[11]。與規模無關的參數/屬性的控制范圍無需調整，與規模相關的參數/屬性，需要結合小試摸索、工藝特性和放大經驗，調整并制定合適的控制范圍，并進行至少3 批次的放大驗證。如圖3所示。

圖3 CPP 和CMA 與反應規模相關性工作流程圖Fig.3 Work flow chart of the correlation between CPP and CMA withreaction scale

3 結束語

原料藥工藝開發的目的是通過科學合理的方法，建立能夠持續生產出預期質量的工業化生產工藝。QbD 理念強調要制定目標，即在原料藥工藝開發的早期環節，就強調質量控制需在可靠的科學和風險的管理基礎上，對產品和工藝具有深刻的理解并加以控制，是一個系統的藥物開發方法。與之前的QbP 相比，進一步改進了質量控制的環節，使原料藥合成工藝開發的整個過程更加充分、科學、有針對性，為原料藥合成工藝的高效開發提供了有效的方法和理論指導。