Sirt1功能的研究進展

蘇娜 陳日玲

【摘要】 在Sirtuin家族中Sirt1是沉默信息調節因子2（Sir2）同源性最高的同系物，是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶。它參與糖脂代謝、胰島素分泌，也在神經退行性疾病、心血管疾病、腫瘤疾病等方面發揮重要的作用。隨著對其深入的研究，Sirt1有望成為治療不同疾病新藥物作用的靶點發揮作用。

【關鍵詞】 Sirt1 糖脂代謝 胰島β細胞

[Abstract] Sirt1 is the homologue with the highest homology of silent information regulator 2 （Sir2） in the Sirtuin family and is a nicotinamide adenine dinucleotide （NAD+）-dependent Ⅲ class histone deacetylase. It is involved in glucolipid metabolism， insulin secretion， and also plays an important role in neurodegenerative diseases， cardiovascular diseases， tumors and so on. With further research， Sirt1 is expected to become the target of new drugs for treating different diseases.

[Key words] Sirt1 Glucolipid metabolism Islet β cell

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.043

Sirt1是哺乳動物的酵母染色質沉默信息調節因子2（silent information regulator 2，Sir2）同源體，是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的Ⅲ類組蛋白脫乙酰化酶，能夠催化組蛋白和非組蛋白底物的乙酰賴氨酸進行去乙酰化反應，參與調節糖脂代謝、器官代謝、氧化應激及腫瘤等，在維持機體的健康狀態發揮重要作用。因此，Sirt1在Sirtuin家族中研究最為深入。本文對此做簡要綜述。

1 Sirt1與糖脂代謝

Sirt1對禁食反映的感應顯示，其可能是生理學上通用的對禁食反映的調節器。在肝臟葡萄糖代謝過程中，Sirt1與過氧化物酶體增殖物激活型受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）相互作用調節糖異生和糖酵解途徑作為禁食信號的反應。在空腹狀態下，Sirt1通過結合PGC-1α和依賴NAD+去乙酰化，從而誘導磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 （phosphoenolpyruvate carboxykinas，PEPCK）表達，促進糖異生[1]。攝食后，胰腺細胞分泌胰島素，促進骨骼肌、脂肪等外周組織對葡萄糖的攝取，從而抑制糖異生酶表達。研究表明，分泌卷曲相關蛋白（secreted frizzled related proteins，sFRPs）敲除可降低脂質積累和脂肪分化。這是因為Sirt1去乙酰化SFRPs并抑制其表達，從而激活Wnt信號并抑制脂肪生成[2]。Picard等[3]實驗發現，Sirt1可以驅動白色脂肪分化和脂肪儲存，該蛋白的激活使甘油三酯降解和游離脂肪酸釋放，引起脂肪生成減少和脂肪分解。Sirt1蛋白還可通過與PPAR-γ的輔助因子NCoR和視黃酸及甲狀腺激素受體沉默中介蛋白結合來抑制PPAR-γ活性，從而抑制白色脂肪組織，使脂肪生成減少。固醇調節元件結合蛋白-1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1）正向調節脂肪基因的轉錄[4]。Sirt1激活劑SRT1720可降低肝臟甘油三酯水平和肝臟SREBP-1表達，從而改善脂質積累[5]。綜上表明，Sirt1可以通過不同的轉錄因子調節糖脂代謝。

2 Sirt1與胰島β細胞功能

糖尿病是一種由于胰島β細胞功能受損使胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙導致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。研究發現，Sirt1可以通過去乙酰化影響胰島β細胞的功能及調節胰島素分泌。

研究表明，線粒體外膜通透性改變導致細胞色素C釋放是促進胰島β細胞凋亡的主要機制。Sirt1使P53賴氨酸382位去乙酰化，抑制P53蛋白轉位到線粒體外膜和細胞色素C釋放，從而誘導線粒體介導的胰島β細胞凋亡，減輕胰島β細胞損傷[6]。因此，P53可能在胰島β細胞凋亡中發揮重要作用。Sirt1是胰腺β細胞中葡萄糖刺激胰島素分泌的正向調節因子，可以通過調節解偶聯蛋白2（uncoupling protein 2， UCP2）影響胰島素分泌。UCP2是線粒體內膜蛋白家族的一員，通過細胞線粒體氧化磷酸化解偶聯抑制ATP生成，不能釋放含有胰島素的顆粒細胞，使胰島素分泌減少。Sirt1通過直接與UCP2啟動子結合來抑制UCP2表達，使ATP/ADP升高，促進胰島β細胞分泌胰島素[7]。在Sirt1敲除的小鼠中觀察到UCP2高表達，使ATP/ADP降低和葡萄糖刺激胰島素分泌減少[7]。胰島β細胞是FOXO信號的重要靶組織之一，Sirt1可以通過對FOXO1去乙酰化影響胰島β細胞的功能。FOXO1是胰島素PI3K/Akt信號通路重要的下游效應因子，具有抗氧化應激和調節胰島β細胞功能的作用。Sirt1對FOXO1去乙酰化，降低FOXO1水平，從而促進胰島β細胞生存[8-9]。在氧化應激狀態時，FOXO1激活氧化應激下的基因表達，保護胰島素分泌、胰島β細胞免受氧化損傷，促進細胞存活[8]。

3 Sirt1與神經退行性變疾病

帕金森病是由于黑質致密部神經元的丟失和路易小體（主要為α-突觸核蛋白）積累引起的一種疾病[10]。Mudo等[11]報道，在多巴胺能神經元中Sirt1通過激活線粒體PGC-1α表達來提高神經元的生存能力，并對抗與帕金森病相關的氧化應激，防止黑質細胞變性和紋狀體多巴胺的丟失。由Singh等[12]發現，在氧化應激下，Sirt1過表達可以減少α-突觸核蛋白聚集，減少神經元細胞死亡。炎癥刺激也可以使Sirt1抑制，P53和P65的轉錄激活，引起細胞凋亡和神經退行性變[13]。

阿爾茨海默氏病是由于β淀粉樣蛋白聚集和神經纖維纏結形成引起的[14]。研究發現，Sirt1表達上調或活性增加可起到一定的神經保護作用，對阿爾茨海默氏病有著重要的影響。在小神經膠質細胞中，β淀粉樣蛋白增多引起神經元損傷與核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號轉導通路、金屬蛋白酶解離素10基因、β-分泌酶表達相關。Sirt1過表達，NF-κB的P65/RelA在賴氨酸310去乙酰化或者通過增加視黃酸受體β脫乙酰化使金屬蛋白酶解離素10的表達上調[15-16]，也可以通過激活PGC-1α進一步下調β-分泌酶表達[17]，從而抑制β淀粉樣蛋白形成，阻止小膠質細胞的凋亡。

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳疾病，由亨廷頓基因中的CAG重復擴增引起，病理特點是由紋狀體中棘狀神經元進行性喪失和皮層萎縮引起的[18-19]。Sirt1去乙酰化促進環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）調節轉錄共激活劑1（CREB-regulated transcription coactivator 1，TORC1）去磷酸化及其與CREB的相互作用，增加腦源性神經營養因子的表達或過表達的Sirt1對PGC-1α去乙酰化，使其活性增加[19-20]，降低紋狀體神經元的損失，減少腦萎縮和突變亨廷頓蛋白聚集，緩解該病的進展。

4 Sirt1與心血管疾病

心功能衰竭是由于收縮和/或舒張功能受損引起的一種疾病。研究表明，Sirt1激活劑白藜蘆醇誘導Sirt1表達增加心肌細胞的錳超氧化物歧化酶水平，增強了抗氧化負荷，降低了氧化應激，抑制了細胞死亡[21]。而Sirt1抑制劑EX527加重了左心室重構和收縮功能障礙，增加細胞凋亡，加重心臟氧化應激損傷[22]。Sirt1也可以通過調控P53賴氨酸位點去乙酰化，抑制促凋亡蛋白Bax的活性，促進抗凋亡蛋白Bcl-2的表達和活性，從而抑制心肌細胞的凋亡[23]。綜上所述，Sirt1通過抑制細胞凋亡和減輕氧化應激來保護心肌細胞存活。

動脈粥樣硬化是一種血管壁慢性炎性疾病。研究表明，內皮型一氧化氮合酶生成的內源性一氧化氮在維持血管內皮的功能，肌肉松弛，調節血壓等方面起到重要作用[24]。Sirt1參與動脈粥樣硬化斑塊形成，主要是通過在賴氨酸310使NF-κB RelA/P65去乙酰化，進一步抑制NF-κB轉錄活性或者通過內皮型一氧化氮合酶鈣調蛋白結合區域的賴氨酸-496和賴氨酸-506介導使內皮型一氧化氮合酶活化[25-26]，誘導內皮細胞內源性一氧化氮生成增加從而改善內皮依賴性血管松弛，減少血管內皮栓塞形成。

5 Sirt1與腫瘤疾病

近年來，Sirt1在腫瘤的作用受到廣大研究者的關注。大部分研究者認為Sirt1對腫瘤的發生發展起到促進的作用，尤其是在細胞惡性增殖、浸潤、侵襲等方面;但也有少數研究者認為在某些信號通路的作用下，Sirt1抑制腫瘤的發生發展。由此可見，Sirt1在腫瘤中的確切作用也尚未明確。大多數研究發現，Sirt1促進乳腺腫瘤發生。在DNA損傷情況下，Sirt1使P53去乙酰化程度增加，引起P53依賴性細胞凋亡受到抑制，修復DNA損傷促進乳腺癌細胞存活[27]。Sirt1也可以通過激活P13K/Akt信號通路促進乳腺癌的形成[28]。而少數研究表明，通過藥物高通量篩選技術發現Sirt1能抑制乳腺腫瘤細胞的增殖[29]。由此可見，Sirt1可以通過去乙酰化蛋白和影響信號轉導途徑參與乳腺癌的發生。因此，我們推測，Sirt1在乳腺癌中可能起到雙向調控作用。研究發現，在胃癌組織中Sirt1呈高表達[30]。Sirt1敲除使ARHGAP5下調，導致胃癌細胞的遷移和侵襲能力受到抑制[31]。Yan等[32]研究發現，作為胃癌的啟動因子Yap可以增加Sirt1活性，進一步促進絲裂霉素2的表達并激活其介導的線粒體自噬，從而影響胃癌細胞的增殖和遷移。在卵巢癌中，Sirt1使P53去乙酰化，從而抑制p21蛋白的轉錄激活，促進卵巢癌細胞的增殖[33]。在前列腺癌的研究表明，Sirt1的表達因活性氧產生而升高，Sirt1進一步激活Akt途徑誘導前列腺癌細胞的神經內分泌分化，促進腫瘤細胞的增殖和發展[34]。Sirt1還可以通過介導mTOR/S6K1信號通路抑制大腸癌hctl16細胞凋亡并促進其增殖[35];Sirt1的表達受抑制使肝癌Hep3B細胞的生長速度也下降[36]。綜上所述，多種腫瘤的發生與Sirt1異常表達密切相關，因此，Sirt1可能作為抑制腫瘤細胞增殖的新靶點。

6 小結

Sirt1的功能多樣復雜，主要與FOXO、PGC-1α、P53、NF-κB及UCP2等不同的底物相互作用，參與糖脂代謝、胰島素分泌、神經保護、心臟保護、腫瘤發生等過程，發揮其對基因的調控功能。目前，雖然已有大量的Sirt1研究，但其在某些方面的作用仍未明確，如在腫瘤中的作用。因此，我們期望更加深入研究Sirt1基因功能及作用機制。此外，Sirt1可能成為一個全新藥物研發的作用靶點，為糖尿病、神經退行性疾病、腫瘤等疾病提供新的治療方法，使患者減輕痛苦及延長有效壽命。

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（收稿日期：2020-09-16） （本文編輯：田婧）