血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯合葉酸與維生素B12對高血壓腎病患者的療效

郭雪

(四川省人民醫院門診部，四川 成都 610072)

高血壓是老年人多發慢性疾病，其主要臨床表現動脈血壓水平持續異常升高。同時高血壓患者的腎小球、腎小管隨著病情發揮發展會明顯受到損傷，最終發展為高血壓腎病，甚至腎衰竭〔1〕。已有研究表明，老年高血壓伴慢性腎臟病患者給予有效降壓藥物可改善病情，其中具有心腎保護功能的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療高血壓腎病的臨床療效明顯，而輔助外源性補充葉酸與維生素B12也有效發揮降壓效果，這可能與兩者可降低血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平有關，改善動脈血管僵硬度〔2,3〕。研究表明，高血壓患者Hcy水平明顯較高，降低Hcy水平能降低心血管疾病的發生率〔4〕。目前，ARB聯合輔助葉酸與維生素B12治療高血壓腎病的研究較少，尤其是葉酸與維生素B12的作用機制。本研究擬探討輔助葉酸與維生素B12治療高血壓腎病的臨床藥理作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1月至2017年3月在四川省人民醫院診治的高血壓腎病患者104例，隨機分為觀察組與治療組各52例。入選患者均符合《中國高血壓防治指南》原發性高血壓診斷標準〔5〕的臨床表現及實驗室相關檢查。納入標準〔5〕：①年齡≥60歲者；②收縮壓(SBP)140～159 mmHg，舒張壓(DBP)90～99 mmHg；③合并蛋白尿輕中度腎衰竭者(腎小球濾過率30～60 ml/min)；④患者及其家屬均簽署知情同意書，并通過醫院倫理委員會批準者。排除標準〔5〕：①繼發性高血壓合并糖尿病者；②腎動脈狹窄者；③入組前應用糖皮質激素和免疫抑制劑者；④泌尿系統感染或凝血機制異常者；⑤血鉀>5.5 mmol/L，肌酐>221 μmol/L者；⑥心肝腦功能系統疾病者。觀察組男32例，女20例；年齡63～82歲，平均(77.63±4.35)歲；病程5～13年，平均(9.63±2.35)年；高血壓腎病發病時間1～8個月，平均(4.22±1.47)個月。對照組男30例，女22例；年齡65～80歲，平均(76.88±4.56)歲；病程5～12年，平均(9.57±2.42)年；高血壓腎病發病時間1～9個月，平均(4.32±1.37)個月。兩組性別、年齡、病程及腎病發病時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組給予常規治療，口服80 mg/d代文纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，規格：80 mg/粒，國藥準字H20040217)，10 mg/d阿托伐他汀鈣片(立普妥)(輝瑞制藥有限公司，規格：10 mg/片，國藥準字H20051409)與75 mg/d阿司匹林腸溶片(沈陽澳華制藥股份有限公司，規格：75 mg/片，國藥準字H10960305)治療，連續用藥8 w。觀察組在對照組基礎上，口服5 mg/d葉酸片(遼寧格林生物藥業集團股份有限公司，規格：5 mg/片，國藥準字H21020966)與0.5 mg/d維生素B12片(山西云鵬制藥有限公司，規格：25 μg/片，國藥準字H14023321)治療。連續用藥8 w。

1.3評價指標 患者治療前、治療后每1 w均測試一下指標。比較兩組患者治療前、治療8 w后的以下指標情況。采用邁瑞Mindray生物醫療電子股份有限公司MC-6800動態血壓監測儀測定患者收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)血壓指標。

使用日立公司RL7600-010全自動生化分析儀測定以下指標：①采用離子捕捉免疫分析法測定血清葉酸水平，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清Hcy水平，采用微粒子酶聯免疫分析法測定血漿維生素B12水平；②腎臟功能指標包括血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、24 h尿微量白蛋白(mAlb)及β2-微球蛋白(MG)。③實驗室相關指標包括胱抑素(Cys)-C、超敏C反應蛋白(hs-CRP)及內皮素(ET)-1；④肝臟功能評價采用谷丙轉氨酶(ALT)；⑤電解質指標包括血清K+與Na+。相關測定試劑由Abbott公司提供。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組血壓及電解質離子水平比較 治療前，兩組SBP、DBP、血清K+及Na+水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組以上血壓水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；而血清K+與Na+水平無明顯變化(P>0.05)。見表1。

2.2兩組腎臟功能指標水平比較 治療前，兩組Scr、BUN、24 h mAlb、β2-MG水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組以上腎臟功能指標水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3兩組實驗室相關指標及ALT水平比較 治療前，兩組CysC、hs-CRP、ET-1及ALT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CysC、hs-CRP、ET-1水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；而ALT水平無明顯變化(P>0.05)。見表2。

2.4兩組Hcy、葉酸、維生素B12水平比較 治療前，兩組Hcy、葉酸、維生素B12水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組葉酸、維生素B12水平均明顯上升(P<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)；而Hcy水平明顯下降，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組血壓及電解質離子、腎臟功能指標水平比較

表2 兩組實驗室相關指標及ALT、Hcy、葉酸、維生素B12水平比較

2.5兩組治療期間不良反應情況 治療期間兩組均無水腫、高鉀血癥及休克在內的不良反應。

3 討 論

近年來，老年高血壓腎病患者臨床治療效果不是很理想，實踐表明采用合理降壓及輔助藥物可不同程度的控制患者病情，直接影響患者預后〔6〕。目前，臨床治療高血壓腎病實施藥物治療的原則是短時間內使腎臟血流量水平及其生理功能恢復正常。

采用血管緊張素受體拮抗劑類藥物治療高血壓腎病能夠有效保護患者腎功能，降低蛋白尿水平，療效明顯〔7,8〕。目前，高血壓腎病采用ARB纈沙坦治療已經被廣泛應用，其不僅可以有效地降低血壓SBP、DBP指標，還可以明顯提高腎小球濾過膜通透性，降低尿蛋白水平，同時與其他抑制劑類降壓藥物比較，副作用更少，安全性更高〔9〕。研究還顯示，體內維生素B12、葉酸等水平高低會影響血清Hcy水平，且證實Hcy水平與葉酸、維生素B12水平呈負相關。樊敬峰等〔10〕研究證實，老年高血壓腎病患者補充B族維生素能明顯降低Hcy水平。本研究與其報道結果一致，這是由于常規藥物ARB纈沙坦可發揮保護高血壓腎病患者腎臟生理功能、降低蛋白尿及降血壓水平等功效，發揮一定的療效。目前臨床上公認葉酸可以降低Hcy水平，而葉酸水平降低會造成機體維生素B12水平降低，降低蛋氨酸合成酶含量，阻礙Hcy順利合成蛋氨酸，最終導致高Hcy血癥〔11〕。若輔助葉酸、維生素B12兩種藥物能明顯降低患者血壓水平，并提高葉酸、維生素B12水平，最終明顯改善患者的腎臟生理功能，達到較理想的療效〔12〕。

老年高血壓腎病患者血清Hcy水平顯著高于正常人群，并且還認為高Hcy水平會加速動脈粥樣硬化，還會對血管內皮細胞損傷，并加速增殖平滑肌等過程損傷腎臟組織〔13〕。體內葉酸水平降低可能使Hcy水平上升，損傷血管內皮細胞，促進增生血管平滑肌，進一步加重損傷腎臟〔2,3〕。而補充葉酸和維生素B12可以提高降壓療效，可能與其降低血清Hcy水平，改善了動脈血管僵硬度。已有研究證實，尿CysC水平與腎小球濾過率呈負相關〔14〕。同時高血壓腎病患者血壓長期異常會誘發炎癥反應，是血清hs-CRP升高〔15〕；而強效縮血管細胞因子ET能夠明顯促進血管內皮細胞和平滑肌細胞增殖，在患者腎臟缺血缺氧加重后，激活ET-1合成分泌，加快腎小球硬化進程，加重損傷高血壓腎臟功能，形成腎功能損傷的惡性循環〔16〕。由于維生素B12作為蛋氨酸合成酶的輔酶，有助于Hcy轉化為蛋氨酸，而葉酸是甲基的供體，當葉酸水平降低時會抑制致Hcy合成蛋氨酸，從而升高Hcy水平，改善腎小球濾過膜選擇通透性，增加腎小球動脈血流量，降低相關蛋白表達水平及蛋白漏出量，明顯抑制血管內皮細胞和平滑肌細胞增生，最終改善老年高血壓腎病患者腎功能〔17,18〕。

綜上，采用ARB聯合葉酸與維生素B12治療老年高血壓腎病患者，可以明顯降低血壓，改善肝腎功能，提高葉酸及維生素B12水平，具有明顯的療效。