老年膿毒癥患者腸屏障狀況和預后危險因素

楊明華 施保柱 董妍 許梅 董旭 王雷 劉源 李巖濤

(河北省中醫院 1護理部，河北 石家莊 050011；2重癥醫學科)

膿毒癥是臨床常見的急危重癥，如不積極控制感染，可演變為嚴重膿毒癥及膿毒性休克。美國每年約有75萬例膿毒癥新發病例，其中死亡率超過26.67%〔1〕。我國膿毒癥發病率呈逐年增加趨勢，死亡率達25.00%以上〔2〕。隨著對膿毒癥研究的不斷深入，臨床治療水平不斷提高，但是臨床死亡率仍居高不下〔3〕。老年人器官儲備功能降低、免疫力低下，且存在多病共存，易發生膿毒癥，并較快進展為多臟器衰竭，臨床病死率高。膿毒癥可損傷腸道屏障功能，同時腸道屏障功能異常可導致腸道菌群失調、轉移，誘導膿毒癥發生和進展，加重膿毒癥的病情〔4〕。因此了解老年膿毒癥患者腸道屏障功能有助于判斷病情進展，改善預后，鑒于此，本研究選擇老年膿毒癥患者進行腸道屏障功能評價，觀察腸道屏障狀況，分析影響膿毒癥患者預后的因素，為臨床預防和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標準：①符合2008年國際膿毒血癥診斷標準〔5〕；②年齡≥60歲；③入住重癥監護室(ICU)超過24 h；④獲得患者及其家屬知情同意，且臨床資料完整。排除標準：①合并胃腸道惡性腫瘤、免疫系統疾??；②近1個月內胃腸道疾?。虎劢谖改c道手術史、腹部外傷史；④重大手術術后；⑤長期應用免疫抑制劑、未控制糖尿病；⑥入院48 h內死亡。選擇2016年10月至2018年12月河北省中醫院ICU收治的251例老年膿毒癥患者(觀察組)，男145例，女106例，年齡61～68歲，平均(65.34±4.21)歲，根據膿毒癥感染程度分為膿毒癥組(126例)，嚴重膿毒癥組(85例)和膿毒癥休克組(40例)，根據患者入ICU 24 h內臨床指標最差值分別計算急性生理學與慢性健康狀況評分系統(APACHE)Ⅱ評分和序貫器官衰竭(SOFA)評分。根據APACHE Ⅱ、SOFA評分結果分別將患者分為APACHE Ⅱ 0～10分組(132例)、11～20分組(96例)和>20分組(23例)；SOFA評分0～5分組(144例)、6～10分組(93例)和>10分組(14例)〔6〕。另選擇100例門診體檢健康老人為對照組，男59例，女41例，年齡60～69歲，平均(65.74±4.33)歲。觀察組和對照組受試者年齡、性別比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得河北省中醫院倫理會批準，患者及其家屬均知情同意簽署同意書，診療過程嚴格遵循倫理學原則，保障患者隱私和安全。

1.2方法

1.2.1生化指標檢測 所有患者入住ICU 24 h內采集外周靜脈血進血清D-乳酸、內毒素、二胺氧化酶(DAO)和腸型脂肪酸結合蛋白(IFABP)測定(對照組于門診檢測，不限制時間)。MB-80 微生物快速動態檢測系統血清內毒素水平，采用動態比濁法，試劑盒購自中國北京利德曼公司。JY-DLT 腸道屏障功能生化指標分析儀(北京中生金域診斷技術股份有限公司)檢測血清D-乳酸、IFABP水平，采用DAO酶試劑盒(酶法)測定DAO水平，試劑盒購自北金山川科技發展有限公司。

1.2.2腸道屏障功能評價 采用歐洲重癥監護醫學協會(ESICM)擬定的重癥患者急性胃腸功能障礙(AGI)評分〔7〕，從食物不耐受、腸道運動功能減弱、消化道出血、腹內壓增高程度進行評價，共分為4級，1級，存在胃腸功能風險，2級胃腸功能紊亂，3級胃腸衰竭，4級嚴重胃腸衰竭。將無胃腸功能受損定義為1分，1～4級分別定義為1～4分〔8〕。腹內壓采用Ab Visr腹內壓監測系統測定，AGI評分由消化科專業醫師進行評估。

1.3觀察指標 統計所有患者住院30 d內死亡情況，將患者分為存活組和死亡組。記錄患者性別、年齡、膿毒癥分級、實驗室指標〔血清降鈣素原(PCT)、C反應蛋白(CRP)、內毒素、D-乳酸、IFABP〕、APACHE Ⅱ、SOFA評分、是否使用機械通氣、是否成功撤機、是否連續性血液凈化治療、并發癥(凝血功能障礙、急性腎損傷)、ICU住院時間等。

1.4統計學分析 采用SPSS25.0進行單因素方差分析、LSD-t檢驗、獨立樣本t檢驗、χ2檢驗、Pearson相關分析、Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1不同感染程度膿毒癥患者腸道屏障功能對比 血清內毒素、D-乳酸、IFABP、DAO水平在對照組、膿毒癥組、嚴重膿毒癥組、膿毒性休克組依次升高，各組間比較均有統計學差異(均P<0.05)，AGI評分也隨著膿毒癥患者感染程度的加重而升高(均P<0.05)，見表1。

表1 不同感染程度組血清內毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分水平差異

2.2不同APACHE Ⅱ、SOFA評分患者腸道屏障功能對比 血清內毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分水平隨APACHE Ⅱ、SOFA評分的增加而增高(P<0.05)，見表2。Pearson相關分析內毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分與APACHE Ⅱ評分、SOFA評分呈正相關(r=0.461、0.382、0.531、0.469、0.361；0.395、0.405、0.315、0.416、0.337，均P<0.05)。

表2 不同APACHE Ⅱ、SOFA評分組血清內毒素、D-乳酸、IFABP、DAO水平、AGI評分差異

2.3影響膿毒癥患者預后的單因素分析 患者住院30 d內死亡85例，其中19例死亡感染性休克，24例死亡多臟器衰竭，13例死亡心力衰竭，19例死于肺部感染，10例死于腎損傷。死亡組患者年齡大于存活組(均P<0.05)，膿毒癥休克比例高于存活組(均P<0.05)，血清PCT、CRP、內毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI評分、APACHEⅡ評分、SOFA評分水平高于存活組(均P<0.05)，機械通氣患者比例、連續性血液凈化患者比例、合并凝血功能障礙患者比例、合并急性腎損傷患者比例、ICU住院時間均大于存活組，成功撤機率低于存活組(均P<0.05)，兩組性別之間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 影響膿毒癥患者預后的單因素分析

2.4影響膿毒癥患者預后的多因素分析 以老年膿毒癥患者住院30 d內是否死亡為因變量(0=否，1=是)，納入年齡(1=≥65歲，2=<65歲)、膿毒癥分級(1=膿毒癥，2=嚴重膿毒癥，3=膿毒癥休克)、機械通氣(0=否，1=是)、合并凝血功能障礙(0=否，1=是)、合并急性腎損傷(0=否，1=是)、ICU住院時間(1=≥10 d，2=<10 d)、PCT、CRP、內毒素、D-乳酸、IFABP、DAO、AGI分級為自變量，建立Logistic多元回歸模型，逐步法排除無關項目，并校正年齡、性別、原發疾病等混雜因素，結果膿毒癥休克、D-乳酸、IFABP、AGI分級、CRP、合并急性腎損傷是老年膿毒癥患者住院30 d死亡的危險因素，成功撤機是保護性因素，見表4。

表4 影響膿毒癥患者預后的多因素分析

3 討 論

腸黏膜屏障可阻止腸道菌群移位和抗原物質、促炎因子穿過腸壁，保證機體內環境穩定，腸黏膜屏障功能依賴于腸黏膜結構的完整性和正常腸黏膜支持系統。感染、創傷、燒傷、失血性休克等應激是腸黏膜屏障損傷的主要原因，應激刺激可導致腸組織缺血缺氧，氧自由基大量產生，炎性細胞因子浸潤，進而損傷腸黏膜屏障。同時，隨著臨床廣譜抗生素的廣泛應用，腸道正常菌群分布紊亂，微生態平衡遭受破壞，也可導致腸黏膜屏障損傷。老年人腸道屏障功能呈退行性改變，胃腸蠕動減慢、消化液分泌減少導致消化功能減退，營養攝取不足，腸黏膜變薄、腸血管硬化導致腸道血供減少，腸黏膜極易受損〔9〕，腸黏膜屏障功能障礙在老年膿毒癥患者中表現尤為突出。

腸道缺血-再灌注損傷引起的腸道黏膜屏障功能障礙導致的腸道內毒素和細菌移位是膿毒癥發病的主要誘因之一，D-乳酸、內毒素作為腸道固有菌群代謝終產物是反應腸道屏障功能的敏感指標〔10〕，腸黏膜組織急性缺血時，可導致腸黏膜上皮細胞壞死，腸道通透性增加，D-乳酸通過受損腸黏膜入血，導致血清D-乳酸水平迅速升高，D-乳酸水平與腸黏膜損傷程度呈正比〔11〕。本研究結果結果提示膿毒癥患者早期已經發生了明顯腸道黏膜損傷，通透性增加，隨著病情進展，腸道屏障功能進一步減退，D-乳酸、內毒素水平不斷升高，因此D-乳酸、內毒素是反映老年膿毒癥患者腸屏障功能的有效指標。DAO、 IFABP反映腸黏膜損傷的特異性指標，IFABP 是一種低分子量胞質蛋白，特異性分布于成熟腸上皮細胞胞質，主要作用為攝取、轉運長鏈脂肪酸，正常情況下血液和尿液中IFABP含量很低，腸道缺血性損傷或腸黏膜感染時，通過毛細血管及乳糜管進入血液循環，導致血清IFABP 升高〔12〕，且與腸道缺血程度密切相關〔13〕。DAO是一種高度活性細胞內酶，主要分布于腸黏膜上層絨毛細胞的胞質中，當腸道屏障功能受損時，腸黏膜上皮細胞萎縮、壞死，DAO被釋放入血或腸腔，導致血漿和腸腔DAO濃度增高。本研究提示膿毒癥可導致腸黏膜上皮細胞損傷。AGI分級是重癥患者胃腸道功能損傷的常用評價指標，被認為危重患者全因死亡的有效預測指標〔14〕，APACHE Ⅱ和SOFA 評分是評估ICU 危重病患者預后的常用指標〔15〕。本研究說明腸道功能損傷是導致膿毒癥病情進展的主要因素。相關性分析結果提示老年膿毒癥患者腸道屏障功能與患者病情危重程度和預后密切相關。

本研究老年膿毒癥患者住院30 d死亡率為33.86%，與曾文美等〔16〕、梁建峰等〔17〕報道結果接近。腸道屏障功能障礙是否與老年膿毒癥患者預后相關尚待驗證，本研究單因素分析結果提示腸道屏障損傷與患者預后密切相關。Logistic回歸分析結果說明D-乳酸、IFABP 、DAO、AGI分級是老年膿毒癥患者預后的獨立預測因子。羅志榮等〔18〕報道指出血清DAO水平與重癥肺炎機械通氣患者住院28 d死亡率相關，袁盛偉等〔19〕觀察老年膿毒癥患者預后良好組血清D-乳酸、IFABP、DAO水平均高于預后不良組。王玲玲〔8〕報道顯示AGI評分是老年膿毒癥患者28 d死亡的獨立預測因子(OR=5.695)，預測預后的曲線下面積(AUC)為0.641。本研究Logistic回歸分析示膿毒癥休克、合并急性腎損傷、CRP、是否成功撤機與老年膿毒癥患者住院30 d死亡密切相關。休克是膿毒癥致死性并發癥，表現為持續低血壓、低容量灌注，導致有效心排量不能滿足組織需要，細胞處于病理缺氧狀態，細胞線粒體氧化磷酸化功能障礙，能量合成減少，氧利用減少，增加病死率。急性腎損傷可導致多個臟器功能障礙，如果并發急性腎損傷則預后較差，韓靜等〔20〕報道膿毒癥并發急性腎損傷死亡率高達50.00%，且死亡率隨急性腎損傷分期的增高而增加，Chertow等〔21〕報道同樣顯示血肌酐每升高26.5 μmol/L患者病死率將增加4.1倍。炎癥反應是膿毒癥發病的關鍵環節，炎性介質大量釋放可導致炎癥級聯反應，造成全身炎性反應，進而導致組織器官大量炎性細胞浸潤，造成器官功能障礙、彌散性血管內凝血等嚴重并發癥。曾文美等〔16〕指出膿毒癥患者往往死亡于感染誘導的全身炎性反應導致的機體損害。CRP作為細菌感染的敏感指標，與膿毒癥感染嚴重程度密切相關，本研究多因素分析結果顯示CRP水平增高是老年膿毒癥患者不良預后的危險因素。撤機失敗是機械通氣患者死亡的獨立危險因素，對于膿毒癥患者，撤機是否成功預示著病情的轉歸，撤機失敗延長機械通氣時間，增加醫院感染、呼吸機相關肺炎、喉損傷等并發癥概率，最終導致病死率增加。