多巴胺聯合多巴酚丁胺對早期腎損傷早產兒的療效

李二娜 劉靜炎 王 凱 賈瑩瑩 王 華

早產為發生在孕周小于37周的生產，全球每年約有1.5億早產兒，占新生兒的11.1%。腎損傷是早產兒的常見病癥，其可能與腎臟發育不成熟、圍生期窒息、圍生期低氧血癥、低體溫、血容量不足、低血壓等相關。新生兒早期腎損傷是可逆的，在早期診斷并采取積極的干預措施是逆轉腎功能降低、避免永久腎損傷的關鍵。多巴胺及多巴酚丁胺是臨床常用正性肌力藥物，多巴胺可擴張腎血管，增加腎血流動力學；多巴酚丁胺可通過激動心臟受體增加全身及腎臟的血液供應，具有直接正性肌力作用，兩者在早產兒早期腎損傷中的治療效果及安全性仍有待進一步研究。本研究將多巴胺及多巴酚丁胺聯合用于早產的腎損傷患兒治療中，重點對患兒腎血流動力學參數、尿液腎功能相關指標進行檢測及分析，探討其效果及安全性，為腎損傷早產兒的治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2019年12月鄭州大學附屬鄭州中心醫院新生兒重癥監護病房收治的腎損傷早產兒作為研究對象。納入標準：胎齡<37周；符合新生兒改良KDIGO標準，即將血肌酐(serum creatinine，Scr)基礎值定義為評估前Scr的最低值，48 h內Scr升高26.5 μmol/L或在基礎值基礎上增長50%；出生24 h內入院；患兒家屬對本研究知情并簽署同意書。排除標準：合并先天性泌尿系統畸形者；出生后48 h內轉院或死亡的患兒；臨床資料不完整患兒。

符合上述標準患兒共132例，采用隨機數字表法將患兒分為觀察組及對照組，每組66例。觀察組，男性38例，女性28例；胎齡(34.78±1.78)周；出生體質量(2.50±0.39)kg；對照組，男性40例，女性26例，胎齡(35.12±1.74)周，出生體質量(2.41±0.44)kg。兩組患兒性別、胎齡、分娩方式、出生體質量等資料比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。

1.2 方法 兩組患兒均給予常規治療，主要包括保暖、吸氧、糾正酸堿平衡、糾正水電解質平衡、利尿、營養支持等措施。觀察組在常規治療基礎上給予多巴胺聯合多巴酚丁胺，用藥方法：藥物溶于5%～10%葡萄糖溶液中進行微量輸注，多巴胺(國藥準字H32023366，亞邦醫藥股份有限公司)用量為5 μg/(kg·min)，多巴酚丁胺(國藥準字H20053297,山東方明藥業集團股份有限公司)用量為2.5 μg/(kg·min)，藥物每天給藥1次，連續治療7 d。

1.3 觀察指標 腎功能指標：于治療前及治療3、7天時采集外周靜脈血，采用放射免疫法測定尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(serum creatinin，Scr)指標。

腎血流動力學指標：于治療前及治療7天后采用彩色多普勒超聲監測患兒腎血流動力學，檢查時患兒取側臥位，取側腰部、腎冠狀切面，使聲束與血流夾角<60°，測定腎動脈收縮末期血流速度(peak systolic flow velocity，PSFV)、舒張末期血流速度(end-diastolic flow velocity，EDFV)、阻力指數(resistance index，RI)、搏動指數(pulsatility index，PI)。

腎臟標志物測定：于治療前及治療3、7天時采集患兒新鮮尿液，采用酶聯免疫吸附法測定中性粒細胞明膠相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatin-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷因子(kidney injury molecule，KIM-1)指標水平，試劑盒購自美國RD公司，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

血清學指標測定：于治療前及治療7天時采集患兒外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定血清內皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司；采用硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

安全性評價：監測患兒血壓、心臟、肝功能，評價安全性。

遠期預后資料收集：調查患兒治療轉歸情況及出院結局等。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后腎功能指標變化情況 兩組不同時間點BUN、Scr行重復測量方差分析，滿足球形假設(

P

<0.05)，主效應方差分析提示各時間點組間BUN、Scr等指標差異有統計學意義(

P

<0.05)；組間比較顯示，兩組BUN、Scr存在差異(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后腎功能指標變化情況分析

2.2 兩組患兒腎臟標志物水平測定 兩組不同時間點NGAL、KIM-1行重復測量方差分析，滿足球形假設(

P

<0.05)，主效應方差分析提示各時間點組間NGAL、KIM-1等指標差異有統計學意義(

P

<0.05)；組間比較顯示，兩組NGAL、KIM-1存在差異(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒腎臟標志物水平變化情況

2.3 兩組患兒腎血流動力學指標變化情況 兩組患兒治療前PSFV、EDFV、RI、PI等指標比較差異無統計學意義(

P

>0.05)；治療前后觀察組PSFV、EDFV、RI、PI差值均高于對照組(

P

<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒腎血流動力學指標變化情況

2.4 兩組患兒血清ET-1、NO水平變化情況分析 觀察組及對照組患兒治療前血清ET-1、NO水平比較差異無統計學意義(

P

>0.05)；治療前后觀察組ET-1、NO差值均高于對照組(

P

<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒血清ET-1、NO水平變化情況分析

2.5 安全性評價 入組患兒均在治療期間及治療后監測血壓及其他生命指標，根據異常情況調節用藥，入組患兒治療期間及治療前后檢測心功能及肝功能，未見血壓及其他功能明顯異常，兩組患兒均未出現嚴重不良反應。

2.6 腎損傷早產兒預后的影響因素分析 入組患兒均接受隨訪，132例早產兒中腎損傷病情加重轉院患兒13例，觀察組及對照組分別為3例、10例，兩組早產兒預后不良發生率比較差異有統計學意義(

P

<0.05)。以新生兒預后(預后良好=0，預后不良=1)作為因變量，以患兒年齡、性別(男=1，女=2)、胎齡、出生體質量、Apgar評分、AKI分期(I期=1，II期=2，III期=3)等治療作為自變量，變量篩選采用條件向前法，選入

P

≤0.05，剔除

P

>0.10變量，多因素分析顯示，使用多巴胺及多巴酚丁胺是腎損傷早產兒預后不良的保護因素(

P

<0.05)。見表5。

表5 腎損傷早產兒預后的影響因素分析

3 討論

早產兒病死率與腎功能損傷密切相關，各種原因導致的腎臟血流量降低、腎血管收縮是腎損傷的主要病理基礎。臨床常用的吸氧、調節水電解質平衡及營養支持等方法僅能緩解臨床癥狀，對于恢復腎血流及逆轉腎功能方面作用有限。多巴胺及多巴酚丁胺均有改善器官血流量的效果，本研究將兩者聯合用于早期腎損傷早產兒的治療，結果顯示在治療3、7天時兩組患兒BUN、Scr等腎功能指標均有改善，但在常規治療基礎上給予多巴胺及多巴酚丁胺的組別腎功能改善效果更好，提示兩者應用在腎功能損傷早產兒中可改善腎臟功能，降低腎損傷進程。新生兒腎損傷過程中可發生一系列生理變化，體液、尿液等腎臟相關因子水平也可發生變化，分析這些因子的變化也能從微觀角度分析腎損傷程度及治療效果。本研究以尿液NGAL、KIM-1兩個腎臟標志物為研究對象分析治療對腎臟的影響，NGAL高表達于近端腎小管上皮細胞，具有促進腎小管上皮細胞生成、修復等功能。研究表明，當發生急性腎損傷時，腎小管上皮細胞受損后可檢測到血液及尿液中NGAL大量表達，其水平的變化甚至比Scr等腎功能指標更早期、更敏感。KIM-1是免疫球蛋白超家族成員，在腎臟內參與腎小管上皮細胞修復、腎臟間質纖維化進程及免疫反應中發揮作用，正常情況下其在腎臟組織內不表達或低表達，當發生腎毒性損傷、缺血缺氧損傷時，其表達可明顯升高，其在尿液內以可溶性片段存在，性質穩定。本研究結果顯示，觀察組患兒治療后尿液NGAL、KIM-1等腎臟標志物指標顯著低于常規治療組，這一結果從血清標志物方面證實了多巴胺聯合多巴酚丁胺在早產兒腎損傷中的價值。

腎臟血液供應不足是引起新生兒腎損傷的重要原因，因此腎血流參數是反映新生兒腎損傷程度、藥物治療效果的直觀指標，本研究采用彩色多普勒超聲觀察腎血流速度及血流阻力等指標，結果顯示多巴胺聯合多巴酚丁胺患兒腎臟血流增加，阻力降低，較常規組效果更好，提示其可能是通過改善腎血流狀態達到治療效果，另外本研究針對血管內皮因子相關指標ET-1、NO水平進行分析，ET-1、NO是血管內皮細胞合成及分泌作用最具代表性的血管活性物質，ET-1是目前已知最強的血管收縮多肽，其可與血管平滑肌細胞內皮素受體相結合發揮收縮血管作用；NO是主要的舒張血管因子，可緩解ET-1引起的血管收縮，ET-1及NO的平衡狀態紊亂是多種臟器功能損傷的機制。本研究中多巴胺聯合多巴酚丁胺患兒ET-1、NO水平均顯著優于對照組，進一步提示該療法對于血管內皮細胞功能有一定影響，可改善腎臟血流狀態。結合兩種藥物特點分析其作用機制，多巴胺作為一種神經傳導物質，可通過興奮受體而間接發揮效應，其藥理作用較為復雜，目前認為，小劑量多巴胺可興奮多巴胺受體而選擇性使腎血管擴張；中等劑量的多巴胺則主要興奮β腎上腺能受體，增加心輸血量；大劑量多巴胺則興奮α1腎上腺素受體，引起血管收縮效應。研究表明，在腎臟動脈上存在多巴胺受體，多巴胺與腎臟受體結合并擴張血管、增加血流量可能為該藥物改善腎血流狀態的重要原因；既往有動物研究也表明，多巴胺可增加小鼠腎臟血流量，降低血流阻力，提高腎小球濾過率等腎臟功能。多巴酚丁胺可直接作用于β腎上腺能受體，研究表明其在增加心博量的同時不增加心肌氧耗，可提高重要臟器的血液供應，對于缺血缺氧性疾病均有一定治療效果；另外也有研究證實，多巴酚丁胺可提高腎臟的血液供應，恢復腎細胞活性，達到降低損傷、恢復功能的作用。本研究中多巴胺及多巴酚丁胺兩者的作用機制相似，但其作用路徑存在一定差異，兩者聯合或許可通過兩種路徑恢復腎臟血流，恢復腎臟細胞的血氧供應，降低腎功能的進一步損傷，修復已損傷的細胞，提高腎功能。除腎功能相關指標，本研究對患兒預后進行分析，結果顯示使用多巴胺聯合多巴酚丁胺患兒預后不良率低于常規治療患兒，且多因素分析也提示在校正其他可能影響腎功能的因素后，使用多巴胺及多巴酚丁胺是早產兒腎損傷預后不良的保護因素。

目前盡管多巴胺及多巴酚丁胺在腎損傷、心力衰竭等疾病治療中均取得較好的效果，但臨床報道其藥物作用較強，極易導致血壓的變化，因此在給藥過程中也應注意進行劑量的控制。腎臟對多巴胺的反應存在個體差異，對于相同情況的患者，同一劑量的多巴胺對于腎功能的改善程度有較大差別，因此多巴胺及多巴酚丁胺劑量無統一標準，本研究對患兒血壓及肝功能進行監測，在保證安全的情況下調整用量，結果顯示入組患兒均未出現血壓過高癥狀，其肝功能也無明顯異常，考慮可能為本研究給藥使用微量注射泵，在使用過程中密切關注患兒的生命體征，出現異常及時調整劑量大小有關。

綜上所述，多巴胺聯合多巴酚丁胺可降低腎損傷早產兒NGAL、KIM-1水平，改善腎功能及預后。考慮到本研究樣本量較少，且目前較少有研究支持本研究結論，多巴胺聯合多巴酚丁胺對腎損傷早產兒的療效仍有待研究證實。