達格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效及安全性分析

許宣波 戴 武

隨著我國人口的老年化和糖尿病患病率的增加，糖尿病慢性并發癥問題越發明顯，而延緩其發生發展的基礎仍是控制血糖。對高血糖患者進行胰島素強化治療，是快速解除高糖毒性、一定程度上改善胰島β細胞功能的有效方法，且能為之后的降糖藥物選擇提供有利條件。在眾多降糖方案中，二甲雙胍聯合阿卡波糖較為常用，研究證實，二者聯用亦有改善胰島素抵抗、控制體質量等作用，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT-2i)有其特有的降糖機制，早在2017年指南中已被推薦為單藥效果不佳的優選聯合用藥之一。近些年，研究表明，SGLT-2i具有降壓、降脂、控制體質量、防治慢性并發癥等額外收益，無論單用還是聯用均有出色的表現。而達格列凈與阿卡波糖臨床療效比較的研究不多，本文即通過二者分別與二甲雙胍聯用的比較，旨在探討短期應用達格列凈聯合二甲雙胍降糖的有效性與安全性，為住院患者胰島素強化治療后降糖方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年7月黃山市人民醫院內分泌科胰島素強化降糖的2型糖尿病患者60例，出院后采用隨機數字表法分成對照組與觀察組，每組30例。兩組患者一般資料進行比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入、排除及退出標準 納入標準：①年齡18～70歲，符合WHO(1999年)糖尿病診斷標準，胰島自身抗體檢測無陽性者；②符合短期胰島素泵強化的適應證者；③空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)≥11.1 mmol/L和/或糖化血紅蛋白≥9%者；④身體質量指數(body mass index，BMI)<28 kg/m者；⑤近半年內未使用胰島素降糖者。排除標準：①合并其他嚴重基礎疾病，如心、肺、腎功能不全等者；②近半年內出現急性并發癥，如酮癥酸中毒等者；③有藥物使用禁忌證者；④已明確存在泌尿生殖系統感染者。退出標準：①惡心、嘔吐、納差等不可耐受的胃腸道反應者；②口服藥期間多次低血糖(血糖<3.9 mmol/L和/或伴低血糖癥狀)者；③出現尿頻尿急尿痛、尿白細胞陽性等泌尿系感染癥狀者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.3 方法 入選患者住院期間均在飲食運動宣教基礎上，予以胰島素泵(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)(門冬胰島素諾和銳，國藥準字S20153001)強化降糖，平均帶泵時間10 d左右，期間將FBG維持在4.4～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PG)≤10 mmol/L。兩組患者均以二甲雙胍(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31022081，每日3次，每次0.5 g)為基礎，對照組聯用阿卡波糖(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20020202，每日3次，每次50 mg)餐中嚼服，觀察組聯用達格列凈(阿斯利康制藥有限公司，每日1次，每次10 mg)早餐前口服。兩組患者均連續治療2周，治療期間，患者每日監測空腹及早餐后2 h血糖，任意時間出現疑似低血糖反應時立即檢測血糖。

1.4 觀察指標 比較兩組患者治療前后生化指標變化，包括FBG、早餐后2 h PG、膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)；比較兩組患者收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、體質量、BMI指標變化；觀察兩組患者不良反應發生情況，包括胃腸道反應(腹脹、腹瀉、惡心等)、尿酮體陽性、尿路感染(尿常規白細胞陽性)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高、肌酐(creatinine，Cr)升高、低血糖(任意時間血糖低于3.9 mmol/L)。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后各項指標變化情況比較 兩組患者治療前體質量、BMI、SBP、DBP、FBG、2 h PG、TC、TG、LDL-C、HDL-C差異無統計學意義(

P

>0.05)。觀察組患者治療后體質量、BMI、SBP、FBG、TG水平低于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)。兩組患者治療前后體質量、BMI、SBP、FBG的差值進行比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。2.2 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者均未出現尿路感染、Cr升高、低血糖等不良反應，觀察組患者腹瀉2例(6.67%)，尿酮體陽性1例(3.33%)，總不良反應發生率為10.00%，但不良反應為輕癥，對癥處理后緩解。對照組患者腹瀉3例(10.00%)，腹脹4例(13.33%)，肝酶升高1例(3.33%)，總不良反應發生率為26.67%，不良反應均為輕癥，對癥處理后改善。兩組患者不良反應發生率進行比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后各項指標變化情況比較

續表2

表3 兩組患者不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討論

高糖狀態下胰島β細胞功能受抑，血糖進一步升高，而利用胰島素泵強化降糖，不僅能緩解高糖毒性，還能改善殘存胰島β細胞功能。強化治療后續用非胰島素促泌劑類藥物，可通過其他機制降低血糖，具有持續改善胰島功能的效果。SGLT-2i達格列凈通過高選擇性地抑制腎近曲小管SGLT-2活性，減少腎臟對葡萄糖重吸收，增加尿糖達到降糖效果。

本研究結果顯示，兩組患者治療后FBG均較治療前(即胰島素強化治療后)升高，且治療前后兩組患者FBG差值比較，差異均有統計學意義(

P

<0.05)，而兩組患者2 h PG治療前、治療后及其治療前后差值比較，差異均無統計學意義(

P

<0.05)，提示達格列凈在穩定整體血糖水平、延續胰島素強化治療效果方面更突出，考慮與SGLT-2i能減輕高糖毒性、保護胰島β細胞功能、改善胰島素敏感性的作用相關。SGLT-2i對體質量、血壓的作用已被眾多學者證實，SGLT-2i能通過排糖增加能量丟失、身體脂肪減少等作用減輕體質量，同時具有抑制體內RAAS系統、改善血管內皮功能和抑制交感興奮性的作用。Ji等研究發現，達格列凈5 mg組及10 mg組體質量分別下降1.64 kg、2.25 kg。Meta分析指出達格列凈降低體質量、SBP的效果優于阿卡波糖，其隨訪時間都在12周及以上。本研究結果顯示，兩組患者治療后SBP均較治療前下降，治療前后差值比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)，觀察組患者治療后體質量下降，較相關研究結果明顯，考慮與本研究觀察時間較短，用藥早期的滲透性利尿作用增加患者體質量下降幅度相關。SGLT-2i還可促進脂質分解及脂肪酸氧化，降低體質量的同時改善脂質代謝。Wang等研究發現，達格列凈可降低TG、升高HDL，效果優于阿卡波糖。本研究結果顯示，觀察組患者治療后TG水平低于對照組，差異有統計學意義(

P

<0.05)，其他各項血脂指標組間比較，差異無統計學意義(

P

>0.05)，可能與隨訪時間較短有關。

SGLT-2i類藥物臨床耐受性良好，無嚴重不良反應。本研究中，兩組患者治療前期均有出現消化道反應病例，但癥狀輕微且自行緩解，故未停藥。治療2周后，對照組患者出現肝功能損害1例(ALT 106.2 U/L)，停用口服降糖藥物，改為胰島素降糖，經保肝治療1周后，ALT恢復正常。觀察組患者出現尿酮體陽性(1+)1例，査電解質、血氣分析正常，多飲水后復查尿酮體轉陰。

綜上所述，在胰島素強化治療后降糖方案的選擇中，達格列凈聯合二甲雙胍序貫治療起效快，不僅能延續強化降糖的獲益，同時可改善體質量、血壓、血脂指標，且有較好的安全性。