卡格列凈聯合二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸及胰島素抵抗的影響

孫妍 王露

【摘要】 目的：探究卡格列凈聯合二甲雙胍對2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸及胰島素抵抗的影響。方法：選取2019年2-12月于本院78例糖尿病病房住院的T2DM合并NAFLD患者，將住院病例號碼采用隨機數字表法分為二甲雙胍組和聯合用藥組，每組39例。兩組均接受保肝、降脂、監測血糖、控制飲食等基礎治療。二甲雙胍組在基礎治療的基礎上加用二甲雙胍。聯合用藥組在對照組的基礎上加用卡格列凈。比較兩組治療前后血尿酸、空腹胰島素、胰島素抵抗、空腹血糖、餐后2 h血糖、甘油三酯、總膽固醇水平。結果：治療前，兩組血尿酸、空腹胰島素、胰島素抵抗指數、空腹血糖及餐后2 h血糖、總膽固醇和甘油三酯比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血尿酸、空腹胰島素、胰島素抵抗指數、空腹血糖及餐后2 h血糖、總膽固醇和甘油三酯均低于治療前，且聯合用藥組均低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：卡格列凈聯合二甲雙胍可降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸，改善胰島素抵抗。

【關鍵詞】 2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 血尿酸 胰島素抵抗

Effects of Canagliflozin Combined with Metformin on Blood Uric Acid and Insulin Resistance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Non-alcoholic Fatty Liver Disease/SUN Yan， WANG Lu. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： -124

[Abstract] Objective： To explore the effect of Canagliflozin combined with Metformin on blood uric acid and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with non-alcoholic fatty liver disease. Method： A total of 78 patients with T2DM complicated with NAFLD in the diabetes ward of our hospital from February to December 2019 were selected， the numbers of inpatients were randomly divided into Metformin group and combination group according to random number table method， 39 cases in each group. Both groups received liver protection， lipid-lowering， blood glucose monitoring， diet control and other basic treatments. Metformin group was given Metformin on the basis of basic treatment. The combination group was given Canagliflozin on the basis of the control group. Blood uric acid， fasting insulin， insulin resistance， fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， triglyceride and total cholesterol levels before and after treatment were compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in blood uric acid， fasting insulin， insulin resistance， fasting blood glucose， 2 h postprandial blood glucose， total cholesterol and triglyceride between two groups （P>0.05）; after treatment， blood uric acid， fasting insulin， insulin resistance， fasting blood glucose and 2 h postprandial blood glucose， total cholesterol and triglyceride in both groups were lower than those in the before treatment， and those in the combination group were lower than those in the Metformin group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Canagliflozin combined with Metformin can reduce blood uric acid and improve insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with non-alcoholic fatty liver disease.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Non-alcoholic fatty liver disease Blood uric acid Insulin resistance

First-author’s address： The Fourth Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110034， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.029

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以多飲多食、多尿、消瘦為主要表現的代謝性疾病[1]。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是由肝臟脂肪沉積而引發的肝功能損傷性疾病[2-3]。NAFLD與T2DM的發病均與胰島素抵抗等內分泌性因素相關[4]。據流調學研究表明，患有T2DM合并NAFLD的患者占T2DM例數的60%～70%[5-6]。臨床醫學對于T2DM合并NAFLD的治療方法以保肝、降糖、利尿等為主[7]。本研究選取本院78例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者，予以卡格列凈聯合二甲雙胍口服治療，探查其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2-12月在本院糖尿病病房住院的78例T2DM合并NAFLD患者。（1）診斷標準。西醫遵循《中國2型糖尿病防治指南2017版》《非酒精性脂肪肝肝病診療指南2010版》的診斷標準：①符合多飲、多食、多尿及體重下降等表現;②空腹血糖>7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖>11.1 mmol/L;③肝影像學提示彌漫性脂肪肝或肝活體檢查提示脂肪肝性肝病組織學改變;④否認飲酒史或男性乙醇量每周不高于140 g（女性不高于70 g）[8-9]。（2）納入標準：①符合以上NAFLD及T2DM的診斷標準;②年齡18～75歲;③具有良好的依從性。（3）排除標準：①合并糖尿病酮癥酸中毒、重度肺腎功能損傷;②谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶高于正常值5倍以上。將住院病例號碼采用隨機數字表法分為二甲雙胍組和聯合用藥組，每組39例。本研究通過院內倫理委員會審查合格，均已簽訂知情告知書。

1.2 方法 兩組均接受保肝、降脂、監測血糖、控制飲食等基礎治療。二甲雙胍組在基礎治療的基礎上加用鹽酸二甲雙胍片（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023371，規格：500 mg），口服，0.5 g/次，3次/d。聯合用藥組在二甲雙胍組的基礎上加用卡格列凈（生產廠家：Janssen-Cilag International NV，批準文號：國藥準字H20170375，規格：0.1 g），口服，0.1 g/次，1次/d。兩組患者均接受治療6個月。

1.3 觀察指標 分別于治療前后抽取78例患者的空腹靜脈血5 mL，并送檢化驗室，檢測患者血尿酸、空腹胰島素、空腹血糖、餐后2 h血糖、甘油三酯及總膽固醇含量，并計算胰島素抵抗情況。胰島素抵抗指數=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 二甲雙胍組男30例，女9例;年齡45～70歲，平均（61.27±10.28）歲;病程1～15年，平均（7.77±2.16）年。聯合用藥組男29例，女10例;年齡46～71歲，平均（61.28±10.26）歲;病程1～14年，平均（7.75±2.14）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后血尿酸比較 治療前，兩組血尿酸比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組血尿酸均低于治療前，且聯合用藥組低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血糖情況比較 治療前，兩組空腹血糖及餐后2 h血糖比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組空腹血糖及餐后2 h血糖均低于治療前，且聯合用藥組均低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后空腹胰島素及胰島素抵抗情況比較 治療前，兩組空腹胰島素及胰島素抵抗指數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組空腹胰島素及胰島素抵抗指數均低于治療前，且聯合用藥組均低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后血脂情況比較 治療前，兩組總膽固醇和甘油三酯比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組總膽固醇和甘油三酯均低于治療前，且聯合用藥組均低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

NAFLD與T2DM均為常見的代謝性疾病，伴隨人們生活水平的不斷提升，二者發病率逐年上升[10]。T2DM的發生是因胰島功能丟失或胰島素抵抗致胰島素匱乏，形成糖代謝異常;NAFLD是機體肝糖原未經分解，脂肪蓄積于血管壁誘發脂代謝異常，沉積于肝臟[11]。NAFLD可加重T2DM患者胰島素抵抗、血管病變等[12-13]。

二甲雙胍具有提高胰島素敏感性、抑制體內葡萄糖合成的作用，廣泛應用于糖尿病的治療中，具有穩定血糖、改善血脂、促胰島素分泌等效果[14]。

卡格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑，可通過抑制胃腸道及近曲小管中的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白，阻礙腎臟葡萄糖吸收，提高葡萄糖經尿排泄速率，可降低胰島素依賴性[15]。胰島素抵抗的發生是誘發T2DM的主要因素之一[16]。當機體發生胰島素抵抗后，體內脂質代謝失常，肝內脂肪沉積造成脂肪肝。卡格列凈通過加快尿糖排泄速度，增加胰高血糖素含量，抑制細胞內質網應激作用，修復受損胰島β細胞結構，延長其凋亡時間，提高胰島功能，降低血糖，改善胰島素抵抗發生[17-18]。治療后，兩組空腹血糖及餐后2 h血糖均低于治療前，且聯合用藥組均低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組空腹胰島素及胰島素抵抗指數均低于治療前，且聯合用藥組均低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明卡格列凈聯合二甲雙胍可通過加快尿糖排泄速度，增加胰高血糖素含量等方式降低血糖、改善胰島素抵抗。高血糖狀態時腎血流動力學異常、氧化應激反應發生，均是影響腎臟功能的主要原因。血尿酸增高是判斷腎臟功能的危險因素之一，高尿酸狀態下尿酸結晶堵塞腎小管，激活RAAS系統、破壞血管內皮功能[19]。卡格列凈可提高腎小管中尿素-葡萄糖結合率，阻礙尿酸重吸收，促機體尿酸排泄。高脂血癥一方面會加重胰島細胞負擔，抑制胰島素分泌，導致血糖升高。另一方面會導致機體游離脂肪酸進入肝細胞，形成脂肪肝。卡格列凈具有延緩炎癥反應的發生、改善內皮功能、穩定斑塊、改善血脂的作用[20]。治療后，兩組血尿酸、總膽固醇及甘油三酯均低于治療組，且聯合用藥組均低于二甲雙胍組，差異均有統計學意義（P<0.05）。表明卡格列凈聯合二甲雙胍具有改善血脂、減低尿酸、改善腎血流、修復血管內皮功能等作用。

綜上所述，卡格列凈聯合二甲雙胍可降低2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血尿酸，改善胰島素抵抗。

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（收稿日期：2021-03-03） （本文編輯：張明瀾）