不同的一線治療方案對非小細(xì)胞肺癌患者的影響觀察

梅耀國 石玲 李達(dá)

【摘要】 目的：觀察分析不同的一線治療方案對非小細(xì)胞肺癌患者的影響觀察。方法：選擇2019年1月-2021年2月于本院進(jìn)行治療的74例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組37例。對照組給予依托泊苷+順鉑治療，觀察組給予依托泊苷+安羅替尼治療，比較兩組臨床治療效果、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平、腫瘤標(biāo)記物水平及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療后，觀察組臨床總有效率高于對照組（P<0.05）;兩組治療后VEGF、TNF-α水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）;兩組治療后CEA、SCC、CYFRA21-1較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。兩組咯血、咳嗽、呼吸困難以及口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：非小細(xì)胞肺癌患者一線治療方案中采用安羅替尼+依托泊苷治療具有明顯效果，能有效緩解患者的臨床癥狀，降低血清VEGF、TNF-α水平，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣及應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 安羅替尼 非小細(xì)胞肺癌 依托泊苷 腫瘤標(biāo)志物

Effect of Different First-line Treatments on Patients with Non-small Cell Lung Cancer/MEI Yaoguo， SHI Ling， LI Da. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： 0-028

[Abstract] Objective： To observe and analyze the effects of different first-line treatments on patients with non-small cell lung cancer. Method： From January 2019 to February 2021， 74 patients with non-small cell lung cancer treated in our hospital were selected as the research subjects. They were divided into the control group （n=37） and the observation group （n=37） by random number table method. The control group was given Etoposide + Cisplatin treatment， the observation group was given Etoposide + Anlotinib treatment. The clinical treatment effects， vascular endothelial growth factor （VEGF）， tumor necrosis factor （TNF-α） levels， tumor markers levels and adverse reactions of two groups were compared. Result： After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. The VEGF and TNF-α levels of two groups after treatment decreased compared with before treatment， and the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）. The CEA， SCC， CYFRA21-1 of two groups after treatment decreased compared with before treatment， and the observation group were lower than those of the control group （P<0.05）. The incidence of hemoptysis， cough， dyspnea and oral mucosa inflammation of two groups compared， there were no significant differences （P>0.05）. Conclusion： The use of Anlotinib + Etoposide in the first-line treatment plan for patients with non-small cell lung cancer has a significant effect， which can effectively alleviate the clinical symptoms of patients， reduce the levels of serum VEGF and TNF-α， and reduce tumor-related markers， and not increase adverse reactions， it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Anlotinib Non-small cell lung cancer Etoposide Tumor markers

First-authors address： Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.006

非小細(xì)胞肺癌是臨床中最為多見的肺癌類型之一，是起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮的一類肺惡性腫瘤性疾病，可分為腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌及肉瘤樣癌等亞型[1-2]。早期肺癌患者一般無明顯典型癥狀，中晚期患者則根據(jù)原發(fā)病灶位置的不同、是否有胸內(nèi)播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶等情況，可出現(xiàn)咳嗽、咳痰或咯血、呼吸困難或喘鳴、發(fā)熱、體重明顯下降、聲音異常、胸腔積水等不同癥狀[3-4]。由于大部分患者在發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌時(shí)已進(jìn)入晚期，錯(cuò)過了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)，只能采取化療手段來控制病情發(fā)展[5]。近幾年來，大量臨床研究表明，安羅替尼在非小細(xì)胞肺癌患者治療中具有明顯療效，但用于一線治療的相關(guān)報(bào)道較少。在此，本文對74例小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行對比分析，旨在進(jìn)一步探討安羅替尼+依托泊苷用于一線治療非小細(xì)胞肺癌的價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月-2021年2月于本院進(jìn)行治療的74例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者經(jīng)病理學(xué)檢查和影像學(xué)檢查，均確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，且生存期超過3個(gè)月;②無其他重大疾病;③初次接受治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有安羅替尼膠囊服用史;②一個(gè)月內(nèi)參加其他抗腫瘤臨床研究;③治療依從性差。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組37例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）靜脈滴注，60 mg/m2，1次/d，治療6周;依托泊苷（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940003，規(guī)格： 50 mg×10粒/盒）口服，50 mg/次，1次/d，治療6周。觀察組依托泊苷用法、用量及療程同對照組;安羅替尼（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格： 12 mg×7粒/盒）口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥2周后停藥1周，3周為1療程，治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效：完全緩解為腫瘤消失，1個(gè)月內(nèi)未見復(fù)發(fā);部分緩解為腫瘤體積持續(xù)30 d以上縮小>50%;穩(wěn)定為腫瘤體積縮小25%～50%;無效為腫瘤體積沒有改變或增大[6]。總有效=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。（2）血清指標(biāo)：清晨，患者空腹?fàn)顟B(tài)下取靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min后，取上層血清置于低溫環(huán)境中備用，使用ELISA法測定兩組VEGF、TNF-α水平，試劑盒由伊萊瑞特生物科技有限公司提供。（3）腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)：空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL，將采集后的血液放入水溫箱中，30 min后離心處理，離心半徑15 cm，3 000 r/min離心20 min后取上清液，放置在低溫環(huán)境下保存待測。選用化學(xué)發(fā)光分析儀檢測（雅培 i2000）及配套試劑則定鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）。（4）不良反應(yīng)：主要包括咯血、咳嗽、呼吸困難、口腔黏膜炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男27例，女10例;年齡55～78歲，平均（66.5±5.5）歲。觀察組，男25例，女12例;年齡56～79歲，平均（66.8±5.2）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為91.89%，明顯高于對照組的67.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=6.773，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后VEGF、TNF-α水平比較 治療前，兩組VEGF、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組VEGF、TNF-α水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組CEA、SCC、CYFRA21-1比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CEA、SCC、CYFRA21-1較治療前均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組咯血、咳嗽、呼吸困難、口腔黏膜炎發(fā)生率與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

在我國，非小細(xì)胞肺癌是最為常見的腫瘤之一[7]。據(jù)相關(guān)調(diào)查報(bào)告顯示，我國肺癌的發(fā)生率高于西方國家，肺癌的死亡率是所有惡性腫瘤中最高的，而非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的85%左右[8-9]。引發(fā)非小細(xì)胞肺癌的因素有很多，包括環(huán)境、基因作用、個(gè)體因素、年齡、遺傳、免疫力下降等，其中環(huán)境是導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌發(fā)生的始動(dòng)因素，包括吸煙、環(huán)境污染等;此外，由于體內(nèi)致癌物未能及時(shí)被代謝酶溶解而發(fā)生體內(nèi)基因突變，從而進(jìn)一步導(dǎo)致凋亡信號下降以及增殖信號增強(qiáng)，最終引發(fā)非小細(xì)胞肺癌[10]。目前，臨床治療該病的方法較多，由于個(gè)體差異較大，對患者的治療應(yīng)以腫瘤分期、自身意愿、體力狀況等來合理選擇最佳的治療方式[11]。

依托泊苷作為一種特異性的抗腫瘤藥物，用于治療非小細(xì)胞肺癌具有一定的臨床價(jià)值。其主要的藥理作用是通過與DNA的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPⅠ）相結(jié)合，破壞DNA的結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)行有絲分裂，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。依托泊苷目前已被廣泛應(yīng)用于一線治療非小細(xì)胞肺癌中，其療效已得到廣大醫(yī)學(xué)工作者的認(rèn)同。有學(xué)者報(bào)道，對有基礎(chǔ)性疾病的老年非小細(xì)胞肺癌患者給予依托泊苷+順鉑治療，停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，二線給予依托泊苷+安羅替尼治療能有效延長患者的生長期，提高患者的生存質(zhì)量[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為91.89%，明顯高于對照組的67.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。究其原因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的分化、增殖、遷移與蛋白酪氨酸激酶信號通路密切相關(guān)，當(dāng)?shù)鞍桌野彼峒っ感盘柾穼野彼峒っ竿愤M(jìn)行阻斷或干擾時(shí)，會(huì)對腫瘤細(xì)胞的生長產(chǎn)生作用，而安羅替尼作為一個(gè)多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，可以強(qiáng)效抑制與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的激酶，且在服藥2周后再停藥1周，可以達(dá)到良好的藥物耐受性[13-16]。

VEGF是一種天然的促血管形成因子，其主要作用是加快人體內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、分裂，生成新血管。有研究表明，惡性腫瘤患者體內(nèi)有較高含量的VEGF，以確保腫瘤內(nèi)部的血管快速生成，使腫瘤的發(fā)展進(jìn)程加快。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞本身也能分泌VEGF，在增長過程中腫瘤細(xì)胞會(huì)進(jìn)入新生的血管中，使腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。TNF-α存在血管活性，不僅能使炎性細(xì)胞浸潤，還能加快新血管生成。因此降低腫瘤患者的血清VEGF、TNF-α對腫瘤的發(fā)展具有一定的抑制作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組VEGF、TNF-α水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明使用安羅替尼可以有效降低患者VEGF、TNF-α，能抑制腫瘤生長，抗腫瘤血管生成，這與秦萌萌等[16]的研究結(jié)果一致。

有研究指出，患者出現(xiàn)咳嗽、胸水等臨床癥狀前，常表現(xiàn)出肺癌血清腫瘤標(biāo)記物的升高，通過增高的腫瘤標(biāo)記物水平可以初步判斷疾病的進(jìn)展情況，在藥物治療過程中通過檢測腫瘤標(biāo)志物可以對治療方案的改善和調(diào)整提供依據(jù)[17]。癌胚抗原（CEA）是一種蛋白質(zhì)，可以反映惡性腫瘤情況，并作為腫瘤疾病TNM分期的參考標(biāo)準(zhǔn)。血清細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）作為一種新的檢測肺癌腫瘤標(biāo)記物，尤其對非小細(xì)胞肺癌的診斷具有重要價(jià)值，血中CYFRA21-1含量與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)性;如果患者得到有效的治療，其在血清中的含量會(huì)出行明顯下降，如其含量不變或輕度減低提示腫瘤未完全去除或有多發(fā)性腫塊存在[17]。而鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）則是一種用于診斷鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，具有較高的特異性。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組CEA、SCC、CYFRA21-1較治療前均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組咯血、咳嗽、呼吸困難及口腔黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明安羅替尼聯(lián)合依托泊苷使用不會(huì)增加不良反應(yīng)。本次研究仍有較多的不足之處，如研究樣本少、沒有記錄患者的中遠(yuǎn)期生存情況等，需要更多的醫(yī)學(xué)人員參與進(jìn)來，為治療肺癌提供更多寶貴的經(jīng)驗(yàn)及依據(jù)。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌一線治療采用安羅替尼聯(lián)合依托泊苷治療具有優(yōu)勢，能有效控制疾病發(fā)展，提高臨床有效率，降低VEGF、TNF-α及腫瘤相關(guān)標(biāo)志物水平，且不增加不良反應(yīng)，值得在臨床上應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-09-07） （本文編輯：程旭然）