兒童遺傳代謝性腦病DWI序列的影像特征＊

靳瑞娟 黃錦釗 汪建華 陳傳明 李福彰 靳秀麗

1.南方醫科大學附屬中山市博愛醫院，中山市婦女兒童醫院影像科 (廣東 中山 528403)

2.廣州開發區醫院影像科 (廣東 廣州 510730)

遺傳代謝性腦病( genetic metabolic encephalopathy)是由于先天性代謝紊亂導致底物或中間產物或終產物的減少或蓄積，產生中樞神經系統的癥狀及體征異常，并引起機體進行性損害的一組疾病。其種類繁多，臨床表現各異，易誤診、漏診，甚至是嬰幼兒猝死的主要病因。診斷需依賴實驗室檢查，確診需要基因檢查，MRI檢查有助于縮小鑒別診斷范圍，在早期診斷中具有重要優勢[1]，但部分遺傳代謝性腦病影像特征及鑒別診斷價值尚處于探索中，特此對我院確診的遺傳代謝性腦病DWI序列影像特征進行總結，增加這方面認識。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2019年1月在我院確診的具備完整影像資料的遺傳代謝腦病患兒臨床及影像資料，分析DWI序列信號特征。其中男10例，女6例，確診年齡為1個月～10歲，平均年齡(6±1.2)歲。

1.2 檢查方法 患兒口服10%水合氯醛鎮靜，劑量為0.5mL/kg，待其入睡后進行掃描。選擇層厚5mm，層間距0.5mm，FOV 20cm×20cm。 行橫斷面T1WI序列 (TR 7500ms，TE 61ms)、T2FLAIR (TR 9000ms，TE 112ms)掃描，以及矢狀面及橫斷面T2WI (TR 3200ms，TE 126ms)，橫斷面 DWI(TR 3200ms，TE 72ms，b=0和1000s/mm2)掃描。9例增加了MRA及MRS掃描。MRA采用三維時間飛躍法，在后處理工作站進行3D-MPR，重建層厚以顯示目標血管最佳為準，任意方向。MRS，1H-MRS：采用多體素掃描，測量病灶Cho/Cr、Lac峰、NAA峰值，波譜數據通過波譜軟件包進行自動后處理，正常區域或腦脊液區域Lac峰測量作為對照。

1.3 圖像分析 由2名經驗豐富的醫生獨立單盲進行觀察、分析，分析病灶的部位、各序列的信號特點，當2名醫生意見不同時，與兒科醫師共同閱讀MRI資料通過討論達成一致結論。

2 結果

2.1 遺傳代謝性腦病的發病部位、信號特征 病例包括8例線粒體腦肌病(MELAS綜合征)，3例ALD，1例CD，1例GA-1，1例MD，2例MSUD。線粒體腦肌病(MELAS綜合征)：頂、枕葉及顳葉病灶均見，反復發作，舊病變會萎縮，新發病灶T1WI呈稍低信號，T2WI呈稍高信號，Flair序列呈高信號，未見明顯強化，急性期病灶DWI高信號，ADC圖呈稍高信號(圖1-2)。其中1例呈對稱性病變。MRS病灶及腦脊液出現乳酸峰，病灶呈游走性，病灶與MRA供血區域不吻合。ALD：雙側側腦室三角區及枕角旁、頂枕葉白質內對稱蝶翼狀分布異常信號影，病灶部分擴散受限，胼胝體壓部受累，Flair序列呈高信號，急性期見分層樣強化，DWI序列部分呈高信號(圖3)。CD：雙側丘腦、蒼白球、枕葉、小腦齒狀核及深部白質受累，雙側腦白質彌漫水腫，T2WI白質較同齡兒信號明顯增高，DWI序列呈高信號，髓鞘未發育，雙側內囊及腦干髓鞘存在(圖4)。GA-1：雙側殼核、蒼白球對稱病變，T2WI呈稍高信號，DWI序列呈高信號，自發性硬膜外血腫，兩側放射冠區T2WI 腦白質信號較同齡偏高，髓鞘發育落后，腦室擴大，腦溝腦裂加深、增寬(圖5)。MD：雙側顳葉片狀對稱性病變，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，Flair序列呈低信號，未見明顯強化，急性期病灶DWI高信號，髓鞘發育落后，腦室擴大，腦溝腦裂加深、增寬，慢性硬膜下血腫(圖6)。MSUD ：新生兒期發病，髓鞘部位見明顯高信號，腦橋背部、大腦腳、雙側丘腦、內囊、半卵圓區腦白質DWI明顯高信號，ADC圖低信號(圖7)。

2.2 實驗室檢查 ALD患兒血皮質醇平均為(3.6±1.0)μg/dL(4.2～22.3μg/dL) 。CD及MELAS綜合征均發現腦脊液及血乳酸增高。MD銅藍蛋白＜0.08g/L; 頭發光鏡檢查，可見念珠及扭曲樣改變。GA-1：血戊二酰肉堿和尿中戊二酸含量增高，血乳酸增高。MSUD亮氨酸(Leu)2857.07μmol/L(正常參考值60～300μmol/L)， 約為正常值的9.3倍；纈氨酸(Val)974.68μmol/L(正常參考值60～250μmol/L)，約為正常值的3.9倍。

2.3 臨床特征 MELAS綜合征除了癲癇、還有頭痛、肌無力、心功能異常、主要以高乳酸血癥伴腦卒中樣發作為特征。ALD均以發育倒退為特征，表現為反應遲鈍，言語不清，肌力減低或疲勞，皮膚色素沉積，記憶力、理解力、視力下降。CD發育遲緩、巨腦、肌張力低下，以后肌張力增高，轉為痙攣癱，伴智力低下、精神運動發育落后。MD，抽搐頻繁發作，營養不良，運動發育落后，頭發黃短、稀疏、卷曲、發質脆。GA-1患兒以外傷就診，臨床評估精神運動發育落后。MSUD新生兒期發病，表現為吮吸無力、抽搐、四肢肌張力增高，異常哭鬧，分泌體液有特殊的楓糖臭味。

3 討論

遺傳代謝病目前尚缺乏根據影像特征進行分類的標準，基本病理生理機制為正常生化物質缺乏和或對腦實質具有毒性作用的異常生化物質聚集，導致腦能量代謝障礙、神經元變性和神經膠質細胞增生，從而產生細胞毒性水腫，因此，DWI序列具有重要診斷價值[2]，不同種類的代謝病導致擴散受限的機制不盡相同。MELAS綜合征因線粒體遺傳基因的突變導致線粒體酶的功能缺陷，ATP生成障礙而出現的多系統損害，急性期高乳酸血癥導致血管舒張，病變區為血管源性水腫，慢性期主要是能量供應不足導致細胞毒性水腫[3]。人們對遺傳代謝病總體印象是病灶對稱性改變，但MELAS綜合征例外，病灶不對稱，當然本研究中一例也出現了雙側枕葉對稱性病變。ALD屬于X染色體連鎖隱性遺傳的代謝性疾病，目前認為主要由于腎上腺皮質功能不全，腦白質進行性髓鞘脫失及組織中飽和非分枝極長鏈脂肪酸(very long chain fatty acids，VLCFA) 病理性堆積引起的多系統疾病。ALD主要病理改變是腦白質進行性脫髓鞘和腎上腺皮質功能不全。病灶由中央區、中間區和周緣區組成。中央區為斑片狀，系軸索及少突膠質細胞，中間區為特征性血管周圍炎性細胞浸潤及處于不同階段脫髓鞘改變的軸索，可見髓鞘破壞明顯、軸索脫失,炎性反應顯著，表現為含有大量脂質的巨噬細胞及單核細胞浸潤，急性期病灶DWI擴散受限[4-5]。N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl aspartic acid，NAA)是神經系統的特定代謝產物，CD患兒由于缺乏天門冬氨酸酰化酶(aspartoacylase)導致NAA不能正常代謝而在腦內堆積，進入腦脊液、血循環，從而發生NAA酸血癥和酸尿癥，影響中樞神經系統和骨骼肌。病理表現為腦白質疏松變色，其內有多量充滿液體的空腔，呈海綿狀，伴髓鞘水腫，星形細胞腫脹，內含腫脹的異常線粒體，又稱“海綿狀腦白質營養不良”，主要表現為彌漫性對稱性白質病變[6-7]。MD又稱“卷發綜合征”，是由于銅-鋅超氧化物歧化酶缺乏，引起氧化功能受損，導致超氧化物積聚及神經元損害。據文獻報道，腦、肝及結締組織細胞中賴氨酰氧化酶活性減低顯著降低眾多器官和結締組織的強度，因此，MD患兒的血管扭曲、動脈彈性降低，因此，MRA顯示動脈分支明顯增多，呈“螺絲錐”樣改變[8]。GA-1為戊二酰輔酶A脫氫酶(Glutaryl-CoA Dehydrogenase，GCDH)基因缺陷所致的常染色體遺傳性疾病。GCDH缺陷時，戊二酸和3－羥基戊二酸在組織和體液堆積導致神經毒性，引起一系列神經系統損害[9]。MD和GA-1均有慢性硬膜下積液、髓鞘發育落后、腦溝加深增寬的特點，受累部位明顯不同，如果經驗不足會誤診為外傷所致硬膜下積液，應結合臨床及發育史謹慎做出診斷。MSUD是一種支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸)代謝紊亂疾病，由于支鏈α-酮酸脫氫酶復合體的先天性缺陷，支鏈氨基酸轉氨基后形成支鏈 α-酮酸不能氧化脫羧，進而使組織中支鏈α-酮酸堆積，隨體液排出，產生類似楓糖的氣味，故得名“楓糖尿癥”。在MSUD患者中，髓鞘化的白質區域由于細胞內有毒物質堆積，如谷氨酸酯和乳酸鹽的增加、髓磷脂脂質和髓磷脂蛋白的合成減少，造成細胞內外滲透壓不均，造成細胞內水腫，水分子彌散受限導致，因此，DWI上表現為高信號[10]。在未髓鞘化的區域，由于血腦屏障的改變，水分子的擴散能力增強，呈血管源性水腫表現，ADC上呈高信號[11]。但本組病例均發病較早，病灶均累及髓鞘部位，未見白質水腫改變。出現DWI擴散受限的疾病除了本組疾病，還有苯丙酮尿癥 (phenylketonuria，PKU) 、酪氨酸血癥、瓜氨酸血癥、甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia，MMA)、尿素循環障礙(urea cycle disorders，UCD)、Leigh病等[1,12-13]。

圖1 19歲男性患兒，MELAS綜合征。1A：左枕葉Flair序列呈高信號；1B：ADC圖部分高信號，結合DWI圖提示新舊病灶混雜，血管源性水腫為主；1C：半年后復查，右枕葉新發病變，MRS見倒置的乳酸峰。圖2 8歲男性患兒，雙側枕葉對稱性病變，Flair序列呈高信號。圖3 5歲ALD男性患兒，雙側側腦室三角白質花環樣強化。圖4 4月CD女性患兒，雙側丘腦、蒼白球、枕葉、小腦齒狀核及深部白質DWI稍高信號。圖5 1歲3月女性戊二酸尿癥Ⅰ型患兒。5A：雙側殼核、蒼白球對稱T2WI高信號，右側額、顳葉硬膜下血腫，腦溝增寬、加深；5B：雙側殼核、蒼白球對稱性DWI序列高信號。圖6 4月MD男性患兒，雙側顳葉病變。6A：Flair序列呈低信號，左頂部慢性硬膜下血腫呈高信號；6B：雙側顳葉病變T2WI呈高信號，腦溝增寬、加深，MRS見乳酸峰；6C：MRA顯示雙側大腦中動脈血管分支增多。圖7 出生6天男性MSUD患兒，雙側丘腦DWI序列明顯高信號。

病灶擴散加權特征需要結合DWI信號及ADC圖解讀。MELAS綜合征隨著病程演變，體現著反復發作、游走性特征，急性期腦回腫脹改變，DWI呈高信號，ADC圖及Flair序列呈高信號也提示病灶以血管源性水腫為主，這一點恰與腦炎及腦梗塞病灶急性期表現相反。慢性期ADC圖呈現低信號，體現細胞毒性水腫，反復發作則信號混雜，出現皮層萎縮和多發性軟化灶，病變周圍出現膠質細胞增生和小血管增多。有作者報道有合并腦出血的病例，還有作者認為慢性期病灶會出現軟化灶，也會累及基底核團[14-15]，本研究病例均未見上述征象。MD的DWI特征與MELAS綜合征有相似的地方，血管源性和細胞毒性水腫病變均存在。本例首診表現雙側顳葉對稱性腦水腫，DWI低信號，ADC圖呈高信號，提示血管源性水腫，但慢性期表現為腦萎縮，雙側顳葉水腫消失，與文獻觀點不一致的地方是未發現基底節細胞毒性水腫征象[16]。ALD、CD及MSUD患兒的急性期病灶擴散受限，均是由于代謝產物蓄積引起的。ALD的病變DWI擴散受限及強化的區域均在中間區，通過DWI信號的演變也可以推測病情的進展情況[5]。MSUD患兒的髓鞘內水腫ADC圖呈明顯低信號，而髓鞘外的水腫為間質性水腫[17]。

多數腦白質營養不良以髓鞘未形成或發育落后為特征，MRI對髓鞘發育的細節評估具有明顯優勢[18]，但診斷中需要熟悉不同月齡兒童的正常MRI髓鞘出現情況，更要了解兒童遺傳代謝腦病不典型征象及不同發展階段的影像特點。GA-1除了基底節信號異常外，會伴隨腦白質髓鞘發育落后，腦溝加深、腦裂增寬。MD除了典型表現也會出現髓鞘發育落后，腦溝加深、腦裂增寬，也有作者認為除了白質病變，還會累及基底節的報道，筆者考慮與患者檢查時機、個體差異有關[19]。ALD及MELAS一般不會出現髓鞘發育不良，但臨床表現會出現精神運動發育倒退，MELAS綜合征也會在發作期出現智力倒退。CD以白質彌漫病變合并基底節異常信號為特征，髓鞘未發育，白質T2WI信號明顯增高，而內囊不受累，因此，T1WI會顯示相對增粗的內囊高信號。CD臨床也有影像表現不典型的病例報道，即僅有基底節受累，白質不受累，還有彌漫性皮質異常，無明顯的白質異常的情況，甚至首次發病出現與腦梗塞相似的影像，后期腦發育未見明顯異常的輕型病例[20-21]。本研究中部分病例僅個例，MRI病灶呈雙側對稱分布的征象存在多種病因[22]，需要拓展思維，關注一些疾病的伴隨征象及不典型影像表現，積極嘗試應用MRS和ASL等功能影像技術，結合多種輔助檢查進行鑒別診斷。

綜上所述，DWI對兒童遺傳代謝性疾病診斷有重要價值，彌補既往通過受累部位及平掃信號特征診斷信息的欠缺，對疾病的演變及判斷預后有提示作用。