奧沙利鉑抗腫瘤及其耐藥機制的研究進展

任俊 柯重偉

摘 要 奧沙利鉑是已被證明對結直腸腫瘤切實有效的鉑類藥物，并已成為該腫瘤的一線化療方案用藥，不僅如此，奧沙利鉑也應用于胰腺癌及胃癌的輔助治療。然而，此類腫瘤患者常出現治療失敗，主要是由于這類患者存在先天性或獲得性耐藥。因此，了解奧沙利鉑的耐藥機制對于克服這一現象并提高精準治療水平非常重要。全文復習目前對于奧沙利鉑腫瘤耐藥機制的最新研究進展，包括藥物攝入、轉出、DNA損傷修復、細胞死亡、自噬在調控奧沙利鉑耐藥中的關鍵作用。

關鍵詞 腫瘤；奧沙利鉑；耐藥；細胞死亡；自噬

圖分類號：R979.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）04-0003-06

Research progress in tumor-related resistance mechanisms of oxaliplatin

REN Jun， KE Chongwei

（Department of General Surgery of the Fifth Peoples Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Oxaliplatin is a platinum drug that has been proven to be effective against colorectal tumors， and has become the first-line chemotherapy regimen in treatment of this tumor. Not only that， oxaliplatin is also used in the adjuvant treatment of pancreatic cancer and gastric cancer. However， treatment failure often occurs in patients with such tumors， which is mainly due to congenital or acquired drug resistance. Therefore， understanding the resistance mechanism of oxaliplatin is very important to overcome this phenomenon and improve the level of precision treatment. This paper reviews the latest research progress in the mechanism of oxaliplatin resistance， including the key role of drug intake， transfer， DNA damage repair， cell death， and autophagy in regulating oxaliplatin resistance.

KEY WORDS cancer； oxaliplatin； drug resistance； cell death； autophagy

鉑類藥物的抗腫瘤功效在20世紀60年代首次發現，并于1971年4月開始應用于腫瘤患者的治療，1978年后順鉑迅速通過了臨床試驗階段并成為腫瘤治療的一線藥物。目前，順鉑聯合其他抗腫瘤藥物的治療方案被廣泛應用于多種實體腫瘤，并取得了良好的收益。但一部分患者對順鉑的反應性較差，且預后不佳。在過去的30年里，科學家們針對順鉑作用及其耐藥機制和新的鉑類藥物的研發進行了大量研究。

眾多其他鉑類藥物被合成以期改良順鉑的療效，奧沙利鉑就是二氨環己烷的鉑類化合物中的一類，于1972年被合成，以1，2-二氨環己烷基團代替了順鉑的氨基。這一類新的鉑類化合物雖然具有良好的抗腫瘤特性，但水溶性較低，因此限制了其在臨床的廣泛應用。在20世紀70年代末期改良合成的奧沙利鉑具有良好的水溶性以及抗腫瘤特性，目前奧沙利鉑聯合5氟尿嘧啶已被廣泛應用于胃腸道腫瘤的治療[1-3]。臨床試驗結果表明，患者對奧沙利鉑的耐受性優于順鉑，這主要體現在雖然兩種藥物均具有明顯的神經毒性，但是奧沙利鉑的這一毒副作用能夠更快地被逆轉，因而奧沙利鉑被廣泛地應用于對順鉑產生耐藥的腫瘤患者。大量臨床試驗證明奧沙利鉑可用于順鉑耐藥患者的補救治療，由于奧沙利鉑與順鉑結構的不同導致其活性存在差異，然而它們的作用均是結合到DNA鏈的GC富集區。但是，大量化療藥物耐受細胞模型研究表明，腫瘤細胞可以通過各種機制獲得對鉑類藥物的耐受。鉑類藥物進入細胞后成為水合性的、失去氯化物或者草酸鹽，獲得2個水分子，這一變化導致其與細胞內親核的分子諸如DNA、RNA以及蛋白質相作用。DNA是鉑類藥物優先選擇的作用靶點，當其與DNA結合后，可以導致DNA單鏈或者雙鏈形成交聯從而抑制DNA的復制、轉錄，進而導致細胞凋亡[4]。

為了更好地理解奧沙利鉑的耐藥機制，了解其如何發揮抗腫瘤特效顯得至關重要。奧沙利鉑是鉑類抗腫瘤藥物家族中的一員，這一家族另外2個成員是順鉑和卡鉑。奧沙利鉑的2個氨合物配體被1個單獨的含有雙配位基的配體所取代，這一結構的變化導致其與其他類似物不同，具有不一樣的活性譜以及細胞毒作用機制。奧沙利鉑由靜脈途徑迅速地被人體吸收，之后經歷約48 h的藥物清除過程，這一過程主要依賴于腎臟。奧沙利鉑進入微環境后通過被動擴散和主動運輸途徑進入細胞內，之后結合到親核分子上，包括DNA、RNA、蛋白質，其中以DNA為主。作為1個DNA結合分子，奧沙利鉑主要能使2個相鄰的鳥嘌呤或者鳥嘌呤與腺嘌呤之間形成鏈內復合物從而阻斷DNA的復制和轉錄。腫瘤對于奧沙利鉑的抵抗受多種因素調控，如藥物攝取、DNA損傷修復、細胞凋亡、自噬銅轉運蛋白（ATP7A＼ATP7B）的表達修飾等。

1 藥物攝取

藥物要達到其應有的功效必須要在腫瘤細胞或者微環境中達到一定的有效濃度，奧沙利鉑可以通過被動擴散或者主動運輸途徑進入細胞內。其生理生化功能主要與被動擴散有關，正因為這樣的特性，使其相較于更加親水的順鉑更容易在腫瘤細胞包括耐藥腫瘤細胞內蓄積。而藥物在細胞內的蓄積由轉入及轉出蛋白的協同作用完成，大量研究表明轉入、轉出蛋白的功能與奧沙利鉑胞內蓄積有關，且越來越多的證據表明患者間的異質性所導致的藥物轉入及轉出蛋白的多態性是導致奧沙利鉑耐藥的關鍵因素[5]。臨床前的研究顯示，有機陽離子轉運蛋白（OCTs）在腫瘤細胞有機陽離子及藥物攝入中起關鍵作用，并且影響鉑類藥物在腫瘤細胞中的蓄積。OCTs在奧沙利鉑轉運及藥物代謝動力學中的作用目前尚未完全闡明，主要原因是此前的基礎研究仍存在矛盾：有報道稱奧沙利鉑不是OCT1的作用底物[6-7]，但同時又有研究表明奧沙利鉑是OCT1的作用底物[8-9]。還有一部分研究者認為除了OCT1、OCT2，其他OCT有可能也參與了奧沙利鉑的攝取，與順鉑及卡鉑不一樣的是奧沙利鉑可能是OCT3（SLC22A3）的作用底物。有文獻報道穩定過表達OCT2的HEK293細胞對于奧沙利鉑以及順鉑更加敏感；然而在卵巢癌中，OCT2 mRNA的陽性率僅有15%并且與患者的預后并沒有相關性；此外，在結直腸癌的9種細胞系中并沒有檢測到OCT2 mRNA的表達[10]。盡管基礎實驗研究發現OCT2分子可能與奧沙利鉑胞內攝取率有關，但是臨床上其在卵巢癌以及結直腸癌中的低表達也限制了其應用以及研究價值。綜上所述，奧沙利鉑在細胞及機體內的攝入受多種陽離子轉運蛋白的復雜調控，但是其確切的機制及價值還有待更多的研究結果評估。

1.1 銅離子轉運蛋白

調節銅離子在體內穩態的轉運蛋白對細胞內鉑類藥物包括奧沙利鉑的蓄積也起一定的調控作用。研究表明，CTR1能夠在磷脂雙分子層上形成小孔來轉運銅離子，從而利于奧沙利鉑進入細胞內蓄積[11]。此外，有報道CTR1能夠引起奧沙利鉑所致的鼠類的背根神經節的神經毒性[12]，而CTR2并不參與奧沙利鉑的細胞攝取，僅參與了順鉑及卡鉑的攝取[13]。細胞內銅離子的流出由兩種P類型的ATP酶所調控：ATP7A和ATP7B，盡管尚無直接的證據顯示它們可以直接排出鉑類藥物，但它們的表達水平可以控制奧沙利鉑在細胞內的積聚。對這些轉運蛋白的臨床價值研究表明，ATP7B的高表達與以奧沙利鉑化療為主的結直腸癌患者不良預后有關[14]。此外，Ip等[15]的研究表明ATP7A的表達可以保護小鼠神經元細胞免受來自奧沙利鉑的神經毒性，也從側面說明這些銅離子轉運蛋白可能與奧沙利鉑的攝取、耐藥有關。

1.2 ABC轉運蛋白

細胞轉出蛋白ABC（ATP-binding cassette）超家族被認為參與了目前80%左右的化療藥物的細胞內轉出，奧沙利鉑也不例外。ABCC亞家族的多藥耐藥相關蛋白（multidrug resistance-associated proteins， MRP）被發現參與了鉑類藥物的化療抵抗。其中MRP1和MRP4在奧沙利鉑耐藥中的作用已被闡明。有文獻報道卵巢癌體外實驗表明這兩種蛋白的高表達以及N端的糖基化可導致藥物積累減少從而增強藥物抵抗[16]。目前，對于奧沙利鉑耐藥以及MDR1表達水平的研究尚存在爭議。Ekblad等[17]的研究表明，奧沙利鉑耐藥導致了膜蛋白MDR1的升高，盡管功能實驗表明，在奧沙利鉑耐藥細胞系中并未觀察到MDR1基因的轉錄活化。另外，有學者研究發現結直腸癌臨床樣本及細胞系中的研究結果均不支持這些轉錄產物與奧沙利鉑的敏感性存在任何關系[18]。因此，MDR1在奧沙利鉑耐藥中的作用需更深入的研究來闡明。

此外，受ABCC家族調控的谷胱甘肽（GSH）所介導的胞內鉑類藥物的轉出是另一種調控奧沙利鉑耐藥的重要機制。有關奧沙利鉑耐藥以及GSH表達水平關系的研究尚有很多爭議。Zhang等[19]的研究表明了腫瘤微環境在腫瘤耐藥中的重要作用，證明細胞內GSH的升高導致了慢性淋巴細胞白血病的奧沙利鉑耐藥，骨髓基質細胞向微環境中釋放半胱氨酸，進而被腫瘤細胞所攝取從而促進GSH的合成。谷胱甘肽S轉移酶（GST）可以催化毒性藥物、致癌分子與GSH的結合，從而保護細胞內大分子免受損傷。在眾多的GST超家族中，GSTP1被證明在結腸癌以及耐藥腫瘤中高表達，可以直接參與順鉑的解毒過程并且被認為是導致鉑類藥物先天性及獲得性耐藥的關鍵分子，但是其在奧沙利鉑耐藥過程中的詳細作用機制尚未闡明。盡管Mathieu等[20]證明GSTP1在非小細胞肺癌異種移植瘤中高表達，但是有些學者證明其表達與奧沙利鉑敏感性并無聯系。Tozawa等[21]的研究表明在胃癌順鉑耐藥細胞株中，GSTP1的升高與順鉑耐藥有關，但是反而增強了對奧沙利鉑的敏感性。Pendyala等[22]和Arnould等[23]的研究也表明GST水平與奧沙利鉑敏感性并無直接聯系。

2 DNA損傷修復

DNA加合物的形成是鉑類藥物發揮其抗腫瘤作用的關鍵步驟，因此，了解識別以及修復DNA加合物的機制對于理解抗腫瘤敏感性至關重要。順鉑-DNA復合物可以被錯配修復系統（MMR）所識別并修復，而奧沙利鉑-DNA復合物并不能被識別。由于這一原因，缺乏MMR的腫瘤對順鉑存在耐藥，但是對奧沙利鉑是敏感的，結直腸癌通常缺乏MMR系統，因此對卡鉑及順鉑耐藥，但是對奧沙利鉑比較敏感。

順鉑及奧沙利鉑導致的DNA損傷由NER系統修復的效率是一樣的，其中最重要的NER調節因子是ERCC1，ERCC1及其催化劑XPF均被證明在奧沙利鉑耐藥中起關鍵調控作用。多個體外模型研究表明敲低ERCC1能夠增強對奧沙利鉑的敏感性。近來有研究表明經奧沙利鉑治療后，ERCC1的誘導依賴于KRAS的突變，KRAS突變的細胞無法上調ERCC1的表達從而導致對奧沙利鉑的敏感性增高。其他NER系統的蛋白如XPF、XPG均在奧沙利鉑耐藥中起一定作用，利用siRNA敲低這些蛋白可以降低它們對奧沙利鉑處理細胞的DNA損傷修復效率，使細胞對于藥物更加敏感。

鉑類分子能夠引起自由基的生成而導致氧化DNA損傷。BER（base excision repair）系統主要功能是清除DNA損傷并且修復受損的DNA鏈，因此，BER功能的改變會影響鉑類藥物的功效。Preston等[24]報道a-OGG1（oxoguanine glycosylase 1）或者其功能同源物fpg（formamidopyrimidine glycosylase）的異常表達降低了順鉑及奧沙利鉑導致的細胞死亡。近來有研究表明，REV1以及Pol ζ能夠導致鉑類藥物包括順鉑引起的DNA損傷的跨損傷合成及修復，并且導致對藥物的耐受[25]。

DNA損傷修復基因的遺傳變異普遍存在，例如XRCC1基因的單核苷酸多態性（SNP）導致氨基酸Arg突變為Gln，與接受奧沙利鉑化療方案的胃癌及結直腸癌患者的不良預后有關。有文獻報道XPD賴氨酸751谷氨酰胺多態性與接受奧沙利鉑治療的胃腸癌預后密切相關，谷氨酰胺/谷氨酰胺基因型的患者預后較賴氨酸/賴氨酸型的患者差[26-28]。但是，有關這些基因與化療患者預后的關系仍存在爭議。Kim等[29]將患者隨機分為兩組，一組患者接受FOLFOX方案化療，另一組患者根據XPD-751、GSTP-1-105和XRCC1-399基因多態性選擇性的使用FOLFOX方案化療，經過后一種方案選擇患者的療效明顯優于前者。然而，Cubillo等[30]的研究表明這些蛋白的表達并不與患者的預后有關。

2.1 信號通路機制

臨床前的眾多基礎研究表明，細胞或小鼠被奧沙利鉑刺激后可以活化多種信號通路，從而導致細胞存活或者死亡。有研究表明上皮生長因子受體（EGFR）的活化與化療耐藥密切相關。亦有研究表明奧沙利鉑耐藥的細胞經過西妥昔單抗（EGFR阻斷劑）處理后對奧沙利鉑敏感性增加[31]。此外，清除DNA加合物的核酸酶ERCC1以及DNA損傷修復支架XRCC1在上皮生長因子（EGF）刺激下均呈高表達。另外，其他信號轉導軸包括IGF-1R、c-SRC也可以調節細胞對于奧沙利鉑的耐藥性。血管內皮生長因子/血管內皮生長因子受體（VEGF/ VEGF-R）信號軸與上皮間質轉化（EMT）密切相關，事實上，奧沙利鉑耐藥的結腸癌細胞具有EMT特性，比如具有偽足形成的功能，這是由于一些黏連蛋白如E-cadherin、斑珠蛋白等的低表達所致。與EMT有關的變化還包括細胞間連接減少以及活動性增強，這些都伴隨著相應的VEGF、VEGF-R1的高表達。近來有研究表明在胃癌中，EGF可以通過活化PI3K/AKT信號通路上調ATXN2L表達，而阻斷EGFR/ATXN2L可以逆轉胃癌細胞的奧沙利鉑耐藥性以及抑制腫瘤的轉移能力[32]。有研究表明MAPK信號通路，尤其是經典的ERK1/2信號通路與鉑類藥物的敏感性相關。在奧沙利鉑耐藥的卵巢癌細胞中，奧沙利鉑與MEK1/2抑制劑的聯合應用導致了藥物效應的增強，起到協同促進細胞凋亡的作用，并且ERK1/2通路的活化依賴于KRAS的突變[33]。但是與卵巢癌不同，結直腸癌KRAS突變但是TP53正常的細胞系對奧沙利鉑的敏感性有所增強。事實上，癌基因KRAS能夠導致結腸癌對一些化療藥物包括奧沙利鉑、氟尿嘧啶依賴的P53介導的細胞促凋亡蛋白NOXA BH3蛋白的表達。轉移性前列腺癌的研究結果表明，奧沙利鉑可以導致白細胞介素（IL）8的轉錄，進而促進核因子（NF）κB依賴的抗凋亡基因的轉錄，從而導致前列腺癌對奧沙利鉑的耐藥性增強。He等[34]的研究表明，間充質干細胞（MSCs）可以分泌腫瘤生長因子β1（TGF-β1），后者通過TGF-β受體活化SMAD2/3，誘導LncRNA MACC1-AS1的表達，MACC1-AS1通過競爭性地結合miR-145-5p，導致胃癌細胞脂肪酸氧化，最終活化胃癌細胞的干細胞特性，并且導致對5-FU、順鉑等的耐藥。

3 細胞死亡機制

盡管奧沙利鉑是否活化caspase尚不清楚，但是其確實能導致內源及外源性的凋亡通路的活化。其中起著關鍵作用的蛋白就是P53，其能檢查DNA損傷，激活細胞周期控制檢查點，進而導致細胞死亡。50%的腫瘤中存在P53功能獲得性突變或者失活，而這一改變與腫瘤細胞的奧沙利鉑耐藥息息相關。內源性的凋亡通路受Bcl-2蛋白家族調控，這一家族包括促凋亡（Bad、Bak、Bax）和抗凋亡（Bcl-2、Bcl-xl、Mcl-1）成員。有研究表明促凋亡成員Bax的缺失降低了腫瘤對奧沙利鉑的敏感性[35]，反之抗凋亡因子Bcl-2以及Bcl-xl的下調增強了腫瘤對于奧沙利鉑的耐藥性[36]。此外，外源性的凋亡通路受被稱作“死亡受體”的一類分子所調控，包括腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）、Fas/CD95、TRAIL、DR4和DR5，這些通路的受損影響著細胞對奧沙利鉑的耐藥性。Almendro等[37]的研究表明，基質金屬蛋白酶7（MMP7）的過表達導致奧沙利鉑耐藥，而沉默該基因后能夠上調Fas受體水平，從而使細胞對奧沙利鉑更加敏感。Chaney等[38]的后續研究表明，經過奧沙利鉑處理的細胞由CD95的刺激表現出間葉細胞特性，并且表現出耐藥、轉移特性。

自噬是一種在健康以及病理狀態下維持細胞穩態重要的代謝過程，一般出現在細胞處于應激、缺氧、DNA損傷以及內質網壓力時。自噬在多種腫瘤中被激活，抑制這一過程有助于增加細胞死亡或者延長生存從而影響腫瘤耐藥，其在化療耐藥中的作用也存在著爭議，如可還原的HMGB1誘導Beclin1依賴的自噬并且促進腫瘤對于奧沙利鉑的抵抗。大量研究表明，奧沙利鉑處理肝癌以及結腸癌細胞或者裸鼠移植瘤模型后活化了自噬，進而降低了活性氧簇（ROS）的表達，從而使腫瘤對奧沙利鉑耐藥[36，39]。另外，有報道Beclin1或者ATG5的下調增強了奧沙利鉑的敏感性，說明自噬在奧沙利鉑耐藥中起正向調節作用[39]。Gines等[40]報道奧沙利鉑處理結腸癌細胞系HT29后，PKM2依賴的轉錄水平的Bcl-2調節因子（BMF）升高，誘導了凋亡、壞死性凋亡以及自噬，但在其對應的奧沙利鉑耐藥株中并不存在這一現象。最近，有研究表明胃癌多藥耐藥細胞系中ARHGAP5-AS1表達升高，抑制耐藥細胞的自噬可以提高ARHGAP5-AS1水平，ARHGAP5-AS1可以在核內與ARHGAP5的啟動子區域結合促進ARHGAP5的轉錄，并且在細胞質中ARHGAP5-AS1通過招募METTL3促進m6A，從而穩定ARHGAP5的mRNA，ARHGAP5的升高可以導致細胞的化療耐藥[41]。然而，也有報道circHIPK3在奧沙利鉑耐藥的結直腸癌組織中高表達，通過吸附miR-637促進STAT3表達，從而活化下游的Bcl-2/beclin1通路，進一步抑制細胞自噬水平從而促進細胞對奧沙利鉑的耐藥[42]。因此，對于自噬在腫瘤耐藥中的研究仍存在諸多爭議，自噬在不同腫瘤的不同階段所起的作用可能有所差異，臨床上缺乏有效的腫瘤自噬水平檢測標志物，導致這一重要生理過程的評估難以轉化到臨床應用。

目前，奧沙利鉑是結直腸癌及其他腫瘤患者的最主要的化療藥物，而耐藥是導致治療失敗以及腫瘤進展的關鍵一環，因此，研究其化療耐藥的分子機制對于提高此類腫瘤的治愈率至關重要。盡管已取得了一些進展，已掌握的一些分子機制及相關標識物不僅有助于識別耐藥患者，而且對發明新的能夠克服耐藥的藥物意義重大，但是對于目前奧沙利鉑耐藥的主要機制及通路尚未完全闡明，有待全世界的研究者們進一步探索。

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