替諾福韋與恩替卡韋初始治療慢性乙肝患者的療效比較

徐 勇，余瓊華，黎 鵬，胡龍才，吳幫華

(1.通城縣人民醫院，湖北 通城 437400；2.湖北科技學院)

國內外指南推薦高效的核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide，NAs]恩替卡韋(entecavir,ETV)和富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)用于治療慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染[1-2]。在5年隊列研究的隨訪發現，ETV和TDF分別顯示93%和100%的高病毒學應答(virologic response，VR)，基因型耐藥分別僅為1.2%和0%[3-4]。為探討TDF的療效，我們對慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者接受ETV或TDF治療96周后的結果進行對比分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧研究2016年2月至2019年2月在通城縣人民醫院接受ETV或TDF單藥初始治療的108例CHB患者，入選患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)診斷標準[1]，排除具有以下病癥的患者：①合并EB、HCV、HDV和HIV病毒感染；②伴隨其他肝臟疾病，如酒精、藥物誘導、自身免疫性、脂肪性肝病；③有肝硬化或肝細胞癌的跡像;④器官移植史；⑤孕婦或哺乳期婦女。本研究經過通城縣人民醫院醫學倫理委員會批準，入選患者均簽署知情同意書。108例患者分為TDF組48例，ETV組60例。TDF組男30例，女18例；年齡(38.2±6.1)歲；ALT(182.8±84.7)U/L；HBV DNA(6.7±0.8)lg IU/mL。ETV組男43例，女17例；年齡(41.3±7.2)歲；ALT(190.6±73.8)U/L；HBV DNA(6.4±1.1)lg IU/mL。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

TDF組患者服用TDF片(韋瑞德，葛蘭素史克)300mg/d,1次/d。ETV組患者服用ETV(潤眾，正大天晴)0.5mg/d,1次/d。治療期間不允許使用其他的保肝降酶藥。

1.3 觀察指標

兩組患者每3個月進行生化和病毒學評估，包括乙型肝炎e抗原(HBeAg)、血清HBV DNA水平和其他血液化學參數，包括天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、凝血酶原時間、白蛋白、甲胎蛋白(AFP)、心肌酶(CK)、血清肌酐(SCr)、生化采用MODULP 800全自動生化分析儀(德國羅氏公司)，血清HBV DNA定量檢測采用CFX connet。完全VR定義:治療期間的不可檢測HBV DNA水平<50IU/mL。觀察兩組患者在服藥后12、24、36、48、72、96周ALT、HBV DNA、完全VR指標、CK、SCr等，并觀察兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 患者治療后ALT、HBV DNA變化比較

治療12周時，TDF組ALT、HBV DNA水平均低于ETV組(P<0.05)，治療12周后到96周ETV組與TDF組ALT、HBV DNA水平無顯著性差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清ALT、HBV DNA水平比較

2.2 兩組患者治療后完全VR變化比較

治療12周時，TDF組完全VR顯著高于ETV組(P<0.05)，治療12周后TDF組與ETV組完全VR應答率差異無統計學意義(P>0.05)，具體見表2。

表2 兩組完全VR變化比較(%)

2.3 兩組患者累計完全VR率

采用生存分析Kaplan-Meier發現，TDF組達到完全VR率平均時間(28.6±3.5)周，95% CI(21.666～35.501)；ETV組達到完全VR率平均時間(34.9±3.5)周，95% CI(28.026～41.774)。總體累計完全VR率無統計學意義(Log Rank χ2=1.880，P>0.05)，見圖1。

圖1 生存曲線分析累計完全VR率

2.4 兩組不良反應比較

ETV組有2例患者治療48周出現CK一過性輕度升高，在上限值2倍內，未做處理1月內均恢復正常；1例患者出現疲勞和頭暈，幾天后癥狀消失。TDF組1例患者在治療78周時出現短暫血清肌酐增高，未經處理。兩組不良反應發生率無明顯差異。

3 討 論

在我國TDF主要用于其它NAs治療的CHB患者出現耐藥或VR不佳的補救治療。有學者[5-7]比較ETV和TDF的療效和安全性，顯示在初始治療的CHB患者療效有差異，但上述研究的入選人群主要針對歐美的CHB患者[8]，而國內關于TDF和ETV初始治療CHB患者療效的臨床信息很少。

Ceylan等[5]報道ETV和TDF組治療3月，HBV DNA水平均下降，但ETV組降低幅度更大，顯示出ETV組比TDF組在降低HBV DNA水平方面更有效，但第6、12、18和24個月HBV DNA水平下降比較無差異；通過Kaplan Meier分析，TDF組達到VR中位時間為6個月，ETV組達到VR中位時間為12個月，兩組患者在第3、6、12、18和24個月ALT正常化比較無差異。而本研究中治療12周TDF組比ETV組比在降低HBV DNA水平要更有效。Batirel等[6]報道ETV和TDF組治療3月，HBV DNA水平顯著降低(P<0.05)，但第6、12、18和24個月HBV DNA水平下降無顯著差異；在TDF和ETV組中檢測不到HBV DNA水平的平均時間分別為(11.5±8.9)月和(12.9±10.8)月。本研究發現治療12周時TDF組和ETV組HBV DNA水平均下降(P<0.05)，TDF和ETV組達到完全VR時間分別為(28.6±3.5)周和(34.9±3.5)周，完全VR時間要長于Batirel等[6]研究。

Park等[7]報道210名患者治療12個月，ETV和TDF組HBV DNA水平均下降(P=0.559)；兩組在HBV DNA水平、ALT和VR反應方面無差異(P>0.05)；ETV組在3、6、12、24和36個月的VR率分別為21%、55%、75%、84%和87%，而在TDF組中分別為19%、52%、83%、91%和94%(P=0.222);進一步行logistic和Cox回歸模型分析，3個月時的初始病毒學應答(IVR-3)是1年時VR的獨立預測因素，治療36個月，達到IVR-3的患者的累積VR率顯著高于沒有IVR-3的患者(100%對51%，RR 3.403,95%CI 1.977～5.849，P<0.001)，這項研究表明ETV與TDF對CHB的長期初始治療中顯示出相當的抗病毒療效，IVR-3是CHB患者短期和長期VR的良好預測因素。本研究中兩組患者治療12～96周，ETV和TDF組完全VR與Park等[7]研究類似，均有較高的完全VR。兩組患者治療12周(早期)HBV DNA水平均能迅速下降，TDF組治療HBV DNA和ALT水平下降要明顯高于ETV組(P<0.05)，而12周后下降較平緩。治療12周TDF組完全VR率41.7%高于ETV組21.7%(P<0.05)，12周后兩組患者完全VR率無明顯差異，與Ceylan等[5]研究類似，TDF組達到完全VR時間要短于ETV組，表明TDF在治療早期抑制HBV DNA復制能力和降低ALT水平強于ETV，能更有效地控制病情，然而從12周后，無論TDF或ETV治療CHB均具有強效抗病毒作用，兩組抑制HBV DNA復制能力和降低ALT水平相似(P>0.05)。

因此，在96周的觀察期，對于CHB初治的患者,在接受TDF和ETV均能有效抑制HBV DNA復制，恢復血清ALT水平，獲得較好的完全VR、生化學應答的治療目的。但TDF比ETV能更早的使HBVDNA和ALT恢復正常。