R-MAD方案對老年原發性中樞神經系統淋巴瘤的影響

王中良，邢鵬濤，王金慧，劉蒙蒙

(新鄉市中心醫院，河南 新鄉 453000)

原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)為病變局限于中樞神經系統的淋巴瘤，約占原發顱內腫瘤的3%～5%[1]。現階段，臨床治療PCNSL以大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為基礎的聯合化療為主，化療方案不盡一致[2]。研究顯示，HD-MTX為基礎的化療方案，老年完全緩解患者無進展生存時間短于年輕患者[3]。可見老年PCNSL患者對HD-MTX的治療反應差，故尋找適合老年PCNSL患者的治療方案為亟待解決的問題。本研究選取我院老年PCNSL患者82例，探究R-MAD方案對疾病緩解率及生存質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①CT、磁共振成像(MRI)檢查確診為PCNSL；②未接受放化療或靶向治療的初治患者；③年齡≥60歲；④患者及家屬知情并簽署承諾書。

排除標準：①合并不可控制的內科疾病，如未控制糖尿病，心、肝、腎功能不全，活動性感染等；②合并惡液質；③人類免疫缺陷病毒感染。

1.2 一般資料

選取我院2017年2月至2019年2月老年PCNSL患者82例，根據治療方案不同分組，各41例。對照組女17例，男24例；年齡60～77歲，平均(67.41±3.39)歲；美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分：2分3例，3分18例，4分20例；β2微球蛋白升高2例，乳酸脫氫酶(LDH)升高16例，腦脊液檢查蛋白升高26例，正常15例。觀察組女16例，男25例；年齡60～79歲，平均(68.21±3.52)歲；ECOG體力狀況評分：2分4例，3分19例，4分18例；β2微球蛋白升高1例，LDH升高17例，腦脊液檢查蛋白升高27例，正常14例。兩組基線資料均衡可比(P>0.05)。

1.3 方法

對照組給予HD-MTX聯合利妥昔單抗治療，利妥昔單抗(上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20201002)375mg/m2、MTX(瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20044282)3.5g/m2，靜滴，MTX治療前后予水化和堿化尿液，用藥1d后進行亞葉酸鈣解救治療。

觀察組給予R-MAD方案聯合利妥昔單抗治療。利妥昔單抗375mg/m2，第1d，靜滴；MTX3.5g/m2，第2d，靜滴4h；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055128)0.5～1.0 mg/m2，第3d，靜滴；第2～4d給予地塞米松10mg。MTX治療結束1d后進行亞葉酸鈣解救治療，6h/次，共8次，并監測血藥濃度。兩組均以3周為1個周期，連續治療4～6個周期。

1.4 檢測方法

腰穿采集腦脊液2～3mL留置于無菌管內，離心(半徑8cm，3500r/min，9min)，取上清，白介素10(IL-10)、TACI、CXC趨化因子配體13(CXCL13)以酶聯免疫吸附法測定，試劑盒均由上海通蔚生物科技有限公司提供。

1.5 觀察指標

(1)療效。參照國際原發神經系統淋巴瘤合作組(IPCG)標準[4]。完全緩解：無增強病灶；部分緩解：增強病灶縮小≥50%；疾病進展：腫瘤增加>25%或出現新病灶；病情穩定：介于疾病進展與疾病進展之間。將完全緩解、部分緩解計入總有效。

(2)不良反應。參照美國國立癌癥研究所常見毒性反應標準3.0版[5]評價，包括肝臟毒性、血液系統、胃腸道反應、骨髓抑制及神經毒性等。

(3)治療前后采用功能狀態(KPS)、體力狀況(ZPS)評分標準評估兩組生活質量。KPS評分采用百分制，得分越高，生活質量越好；ZPS采用5分制，得分越低，生活質量越好。

(4)測量治療前后兩組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平。

(5)統計1年生存率。

1.6 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應比較

兩組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應比較[n(%)]

2.3 兩組KPS、ZPS評分比較

治療前，兩組KPS、ZPS評分差異無統計學意義，治療后，兩組評分均明顯改善(P均<0.05)，觀察組ZPS評分低于對照組，KPS評分高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組KPS、ZPS評分比較分)

2.4 兩組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平比較

治療前，兩組腦脊液各指標水平差異無統計學意義，治療后，各指標均明顯改善(P均<0.05)，觀察組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平比較

2.5 兩組1年生存率比較

兩組術后均隨訪1年，觀察組失訪1例，1年生存率97.50%(39/40)；對照組失訪2例，1年生存率84.62%(33/39)。兩組1年生存率無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

目前，以HD-MTX為基礎聯合化療是公認的治療初發PCNSL的首選方案[6]。利妥昔單抗屬大分子蛋白質，但PCNSL患者常存在血腦屏障破壞、血管間腦組織浸潤等病理表現，利于其通過血腦屏障，提高腦組織中血藥濃度，促進抗腫瘤作用[7]。研究顯示，與傳統治療(HD-MTX聯合全腦放療)相比，HD-MTX聯合利妥昔單抗治療效果更明顯，且能避免全腦放療所致神經系統、血液系統、肝臟毒性等不良反應[8]。但該方案對提高長期生存率、延長生存期仍存在爭議，且老年人對HD-MTX治療反應差，療效有待進一步提高。

阿糖胞苷是嘧啶類抗代謝藥物，進入人體后經激酶磷酸化轉為阿糖胞苷二磷酸、三磷酸，進而抑制DNA聚合及合成，在急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、慢性粒細胞白血病等治療中有較好療效[9]。淋巴瘤細胞對糖皮質激素敏感，但反復大劑量應用糖皮質激素可以引起免疫抑制，因此，R-MAD方案采用短程小劑量的地塞米松。宋春鴿等[10]研究顯示，老年PCNSL患者采用R-MAD方案、利妥昔單抗聯合治療，可提高治療效果，延長生存時間，且安全性高。本研究中，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后觀察組ZPS評分低于對照組，KPS評分高于對照組(P均<0.05)，兩組不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。提示R-MAD方案治療老年PCNSL患者，可提高疾病緩解率，改善生活質量，未增加不良反應。但兩組1年生存率無顯著差異(P>0.05)，考慮與樣本量小、隨訪時間短有關。

現階段，已明確某些細胞因子分泌紊亂可促進腫瘤細胞生長，其中IL-10可由腫瘤性B細胞分泌，參與腫瘤發生、發展[11]。陳錕等[12]研究顯示，PCNSL患者腦脊液IL-10水平顯著高于繼發性中樞神經系統淋巴瘤、中樞神經系統感染、腦轉移瘤及其他神經系統疾病患者。受體TACI主要從活化B細胞、淋巴細胞等脫落，結合配體BAEF、APRIL，進而抑制體內B細胞存活。尹晶晶[13]研究顯示，PCNSL患者腦脊液TACI、CXCL13表達顯著高于其他中樞神經病變患者，且CXCL13與IL-10顯著相關。本研究創新性探討發現，治療后觀察組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平低于對照組(P<0.05)。提示R-MAD方案治療老年PCNSL患者，可調節腦脊液IL-10、TACI、CXCL13表達，可能為其提高疾病緩解率的因素之一，但具體機制有待進一步論證。

綜上可知，R-MAD方案治療老年PCNSL患者，可調節腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平，提高疾病緩解率，改善生活質量，且安全性高。