國家評價性抽驗鹽酸奧洛他定口服制劑質量分析

李寶霞，董雙濤，張春泓，馬 鄭*

（1.山西藥科職業學院，太原 030031；2.大連市藥品檢驗所，遼寧大連 116021）

國家評價性抽驗是藥品主管部門為掌握全國藥品的質量水平而進行的抽查檢驗工作〔1〕，國產藥品依法定標準進行檢驗；然后以問題為導向，開展針對性的探索性研究。

鹽酸奧洛他定（C21H23NO3·HCl）為治療過敏性鼻炎、結膜炎的抗過敏藥，也可用于治療銀屑病的瘙癢〔2-4〕，其不良反應輕微〔5〕。我國鹽酸奧洛他定口服制劑分為片劑和膠囊劑，且均是仿制藥。為全面系統地評價仿制藥的質量優劣，我們對國產鹽酸奧洛他定口服制劑進行了系統的研究，首先依照法定標準檢驗，然后基于風險控制的理念開展了詳實的探索性研究〔6〕，全面系統地對鹽酸奧洛他定口服制劑進行質量評價。

1 制劑的概況

鹽酸奧洛他定為新型選擇性組胺受體阻斷劑。本品口服后，消除半衰期為8～12 h。該藥60%～70%經腎臟以原形形式消除，17%以糞便排出。不良反應以頭痛、困倦較為常見。

本次抽驗涉及鹽酸奧洛他定片、鹽酸奧洛他定膠囊、鹽酸奧洛他定滴眼液3 個劑型，收集到114 批次樣品（本文只介紹口服制劑），分別來自26 個省區、直轄市。片劑和膠囊劑的內包裝均為鋁塑板，外包裝均為紙盒，規格均為5 mg。涉及生產企業為某國外制藥企業（片劑，原研制劑生產商）、某制藥有限公司（片劑）、某制藥有限公司（膠囊劑）。

2 法定檢驗結果及質量分析

2.1 法定檢驗結果依法定標準進行檢驗。本部分內容主要考察質量標準的合理性、科學性、可操作性，對數據進行對比，對法定檢驗中發現的問題進行剖析，并開展針對性的探索性研究。

質量標準涉及的檢查項目有性狀、鑒別（分別為化學鑒別、紫外鑒別、液相色譜鑒別）、含量均勻度、溶出度、有關物質及含量。所有樣品的檢驗結果均合格，提示樣品均能達到質量標準規定的各項要求。質量標準各檢查項目齊全，檢查方法具備可操作性，符合我國藥典規定的技術要求〔7〕。存在的問題：膠囊劑的溶出度檢查法采用小杯法（其他兩個質量標準均采用槳法），該法是我國特有的檢查法，隨著我國加入人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）并與國際制藥行業發展不斷融合，建議修改為槳法，與原研制劑一致。其次，膠囊劑有關物質檢查法未控制特定雜質，且有關物質的限度過寬，應對質量標準進行提升。

2.2 質量分析法定檢驗結果雖然均合格，但從均勻度、含量、溶出度等多項統計結果來看，原研制劑數據的離散性明顯小于國產制劑。以溶出度結果為例，測定結果的統計結果見圖1。由圖1 可知，本品溶出完全，在15 min 時，片劑已完全溶出（近100%）說明進口制劑的工藝水平優于國產制劑。從有關物質的數據來看，國產片劑的雜質水平優于或與原研制劑相當。膠囊劑的雜質水平明顯偏大，提示存在一定安全性風險。

圖1 溶出度檢查頻數分布圖

3 探索性研究

本研究以風險控制的理念，結合法定檢驗中發現的問題，從藥品的安全性、有效性以及標準的科學、合理性三個方面，對貫穿于藥物全生命周期中可能存在的高風險因素展開與原研制劑的對比研究，以期最大程度保障人民群眾用藥安全。

3.1 安全性評價安全性評價基于與原研制劑的對比研究并考察了貫穿于藥品整個生命周期的高風險因素。在風險因素的設置上，重點考慮到我國國情及監管方向，同時關注美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）近年來重點警示的內容。

3.1.1 基因毒性雜質的研究 基因毒性雜質本身能直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌可能或者傾向。由于毒性強烈，應進行嚴格控制〔8〕。近期，業內爆出“纈沙坦”事件，其原料中存在基因毒性雜質N-亞硝基二甲胺。

本品從合成工藝的理論上分析，也可能存在該基因毒性雜質。因此，開展了可能存在的基因毒性雜質的研究。據文獻〔9〕報道，N-亞硝基二甲胺可采用氣相色譜-質譜聯用（GC-MS）法，以特征離子m∕z74，選擇m∕z15、42、43作為限定離子，進行定量分析。

氣相色譜：色譜柱：SH-RXI-5sil（30 m × 0.25 mm×0.25 μm），甲基（5%苯基）聚硅氧烷為固定相；程序升溫，初始溫度為150 ℃，保持5 min，再以40 ℃∕min 升至220 ℃，保持15 min。進樣口280 ℃，流速1.0 mL∕min，電離方式EI，溶劑延遲5 min，分流進樣，進樣量1 μL。

質譜條件：電子轟擊離子源，電離能力70 eV，離子源溫度250 ℃，四級桿溫度150 ℃。

測定法：分別取國產片劑，加N，N-二甲基甲酰胺（DMF）制成濃度為1 mg∕mL的溶液。

結果：原料中未發現該基因毒性雜質。

結論：本品國產片劑原料未發現N-亞硝基二甲胺。通過工藝、結構分析，本品工藝及產品中不存在其他警示性結構基團。原料未發現安全性風險。

3.1.2 有關物質研究 依據法定檢驗，國產制劑有關物質檢查方法存在諸多不足：雜質控制不嚴、定量方法不先進。在探索性研究中，以問題為導向，開展針對性的探索性研究，建立了新的有關物質檢查方法，同時測定制劑（片劑、膠囊劑）中4種已知雜質的含量。在擬定條件下，有關物質色譜圖見圖2，在此條件下分離出更多的雜質，并實現了4 種已知雜質的控制。

圖2 擬定條件下膠囊劑有關物質色譜圖

對比研究數據結果見表1。由表1可知，國產片劑質量較好，與原研制劑雜質譜一致；國產膠囊劑的雜質水平相對較高。

表1 對比研究結果

3.2 有效性評價有效性評價研究內容見表2。經文獻調研本品為BCS1類或3類的藥物。在現行質量標準中，溶出度檢查法是以水為介質，并規定在15 min 內釋放85%以上。通過進一步研究，本品片劑以水為介質，槳法50 轉的條件下迅速崩解，基本在5 min 內可釋放85%以上。膠囊劑在小杯法中的釋放稍慢，但是在15 min 內也可達到80%的溶出量。依據FDA〔10〕發布的相關指導原則，本品可視為速釋制劑，溶出不為本藥物吸收的“限速步驟”。因此，本研究將溶出度檢查項視為中低風險因素。但是為更好反應制劑廠家工藝水平，我們開展了3 種條件下溶出曲線的對比研究，發現基本一致。由于膠囊劑檢查法為小杯法，我們又開展了與槳法的對比研究，發現槳法同樣適合本品溶出度檢查，因此建議更改為槳法，即與原研制劑溶出方法一致。對于本類藥物，晶型與粒度均為低風險因素。對于晶型，經文獻調研，未檢索到晶型與藥效之間的報道。

3.3 標準的科學、合理性

3.3.1 原料藥標準 在項目的設置上，我國鹽酸奧洛他定原料質量標準與國外藥典標準基本一致。在限度的設立上，我國標準與國外標準主要差別在重金屬和有關物質項。重金屬檢查項，國外藥典如《美國藥典》〔11〕限度均為10 ppm，嚴于我國20 ppm的限度。對于口服片劑品種，20 ppm 的限度符合我國現階段對口服制劑的技術要求。基于風險控制的理念，從安全性、劑型、給藥途徑等綜合考慮，我們認為基本合理〔12〕。

表2 有效性評價研究內容

3.3.2 制劑的質量標準 我國制劑質量標準的缺陷有：

（1）片劑的質量標準：單個雜質限度較寬；定量方法采用主成分自身對照法。其次，含量測定項下檢測波長設置不合理。

（2）膠囊劑的質量標準：單個雜質限度較寬，未控制特定雜質；溶出度方法為小杯法。含量測定方法采用四氫呋喃、離子對試劑等多種試劑，繁瑣復雜，耐用性差。檢測波長混亂，如含量測定采用206 nm（流動相為四氫呋喃含離子對試劑），溶出度采用300 nm（介質為水），有關物質采用245 nm，而主藥及雜質的最大吸收波長均在270～299 nm處。

4 結論

本研究開展了鹽酸奧洛他定口服制劑國家評價性抽驗。按法定標準檢驗，該品種合格率為100.0%。基于風險控制的理念開展探索性研究，內容包括基因毒性雜質研究，有關物質研究、晶型和粒度的調研等。經詳實的研究，結果表明我國片劑總體質量較好，膠囊劑質量需進一步提高，并建議廠家提升原料和制劑的有關物質控制方法，修改膠囊劑的溶出度檢查法。