常見口腔黏膜疾病患者行種植修復相關問題的研究進展

馮璐孟文霞

1.南方醫科大學口腔醫院黏膜科 廣州510008；

2.北海市人民醫院口腔科 北海536000

多數口腔黏膜疾病［如口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）、紅斑狼瘡（lupus erythematosus，LE）、自身免疫性大皰性疾病（antoimmune bullous disease，AIBD）等］治療周期較長，患者不僅要承受炎癥、潰瘍和糜爛等疾病本身所帶來的痛苦，當口腔內因缺牙需行修復時，疾病也給修復醫生提出了挑戰。黏膜支持式活動義齒由于舒適度差，對局部黏膜軟組織有創傷，漸被擯棄。種植修復可以在很大程度上避免因義齒與黏膜間的摩擦和壓迫所帶來的影響，成為眾多患者的青睞。良好的上皮與結締組織封閉，是防止口腔內細菌及其毒素進入內環境的一道屏障。但是，種植區反復發炎的軟組織環境，常常使得種植醫生進退維谷。因此，學者們[1]認為風險控制以及術前的個體化風險-效益評估比疾病或危險因素本身更重要。通過制定合理且謹慎的治療方案、多學科聯合治療、嚴格的隨訪以及患者良好的依從性，醫生能克服種植治療適應證的局限，為患者提供更好的選擇，使患者受益最大化。

本文就臨床上較為棘手、治療周期長的相關口腔黏膜病與種植修復的研究進展進行綜述，以期為種植醫生提供一定的臨床幫助。

1 口腔黏膜斑紋類疾病與種植修復

1.1 OLP與種植修復

OLP是一種黏膜慢性炎癥性疾病，好發于中老年女性。OLP病因不明，大部分學者認為T細胞介導的免疫損傷因素在OLP的發病中占主導地位。活化的T細胞分泌大量細胞因子形成交互作用網絡，其中的細胞因子如骨橋蛋白（otesopontin，OPN）[2]、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）[3]、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）[4]等可促進骨吸收。因此，OLP患者能否維持長期的骨結合能力[5]成為種植成功與否的關鍵因素之一。

以往認為，OLP患者由于較廣泛的病損存在，不能為種植提供良好的軟組織環境，不利于袖口形成，容易導致種植體周圍黏膜炎[6]。但是，目前的研究[7]尚無法證實OLP患者行種植修復失敗率較正常人群高；相反，有學者[8]通過對100例行種植修復的OLP患者進行系統分析，認為在平均44.6個月的隨訪過程中，OLP患者的種植修復成功率達98%。但目前臨床上仍缺乏更長時間的追蹤隨訪。Esposito等[9]認為OLP本身并不是種植失敗的關鍵因素，骨質量差等因素可能在其中起主要作用。

糖皮質激素作為免疫抑制劑的代表，是治療OLP的一線藥物[10]。然而，糖皮質激素的長期應用會延緩創口愈合和導致全身性的骨質疏松。因此有學者[11]提出，長期使用糖皮質激素是種植修復失敗的風險因素之一。但是通過類固醇誘導的骨質疏松動物模型實驗[12]和臨床觀察[13]均發現，骨質疏松對種植體長期骨結合的維持無明顯影響。同時，Khamis等[14]通過臨床實驗發現，種植修復后對OLP患者進行小劑量糖皮質激素（每天4 mg）維持治療并不會導致種植體后期的脫落。Hernández等[6]在對18例OLP患者行種植修復后隨訪的53個月里，局部使用糖皮質激素緩解OLP的臨床癥狀，種植體的存活率仍可達到100%。因此，作者認為，對需行種植修復的OLP患者進行小劑量的口服糖皮質激素和/或局部糖皮質激素以穩定OLP病情是可行的。另有學者[15]認為，其他免疫抑制劑如他克莫司、環孢素并不是種植失敗的危險因素，但也有學者[16]對此持否定態度。

苔蘚樣變與OLP的臨床表現非常相似，大部分學者[17]認為苔蘚樣變是一種遲發型超敏反應，但有的學者[18]認為苔蘚樣變和OLP是一種疾病的不同階段。患者對口腔種植體中的鈦過敏并不常見（發生率為0.6%[19]）且具有爭議[20]，針對種植體周圍黏膜苔蘚樣變的發病率目前尚未見統計數據。但是，種植體植入后出現苔蘚樣變的情況在臨床上確實時有發生[21]，這可能與鈦合金種植體中的其他金屬元素有關。術前對有過敏史或過敏體質患者進行斑貼試驗，可減少種植后發生苔蘚樣變的可能性。當發生了種植體周圍黏膜苔蘚樣變，無癥狀者可定期觀察；出現疼痛糜爛者，積極的局部治療或許可以緩解癥狀；當局部治療無效，甚至全身其他部位出現典型的過敏反應表現時，移除種植體將不可避免。

1.2 LE與種植修復

LE是一種經典的自身免疫性疾病，目前認為LE是一個譜性疾病，病譜的一端為盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE），病變主要限于皮膚黏膜；另一端為系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），除皮膚黏膜損害外尚伴有系統受累，中間有許多亞型。頭面部及口腔病損多屬于DLE，為LE中最輕的一種。

SLE發病時免疫系統攻擊幾乎全身所有的細胞和組織。病損可累及口腔黏膜和皮膚，以萎縮、凹下呈盤狀為主要特點。SLE患者進行口腔種植修復的風險主要來自反復出現的口腔黏膜糜爛、張口受限、口腔念珠菌病、感染風險和口干等表現，因此，難以為種植修復提供良好的軟組織環境。Ergun等[22]對一名49歲SLE伴口干的女性患者進行種植修復，種植體獲得良好的骨結合。對該病例追蹤24個月，種植體保持穩定且周圍骨結合良好。在種植修復期間，仍每天給予患者200 mg羥氯喹和4 mg類固醇激素控制SLE。由于SLE患者40%出現口腔黏膜病損，在進行種植時，控制口腔病損是十分重要的[23]。2019年，Takahama等[24]報道了一名47歲SLE女性患者因EB病毒陽性皮膚黏膜潰瘍（Epstein-Barr virus-positive mucocutaneous ulcer，EBVMCU）導致種植體周圍黏膜炎就診的病例，雖然報道中沒有提及種植體植入的時間，但是，患者就診時檢查，種植體周圍僅有輕度骨吸收，隨訪18個月，種植體在患者口內行駛功能良好。這也從一個側面提示SLE患者行種植修復是可行的。

同時，SLE的治療主要依靠糖皮質激素等免疫抑制劑，目前的多數實驗研究和臨床報道認為，骨質疏松對骨結合的長期維持無明顯影響。在其他需應用免疫抑制劑治療的口腔黏膜疾病，如OLP可獲得良好的骨結合。而常用于治療SLE的羥氯喹對骨結合的影響尚未見報道，通過Ergun等[22]報道的病例可以考慮羥氯喹對骨結合的影響或許較小。因此免疫抑制劑的使用雖然是種植修復的危險因素，但是并不是種植修復的禁忌證。該病引起的全身器官損害可能成為種植修復醫生需謹慎考慮的關鍵問題。

DLE是皮膚黏膜LE中最常見的類型，口腔黏膜是DLE的好發的黏膜部位，25%~30%的DLE患者有口腔損害。雖然尚未看到DLE患者種植修復的報道，但是SLE患者的種植修復病例或許可以為臨床醫生提供參考。

綜上，口腔黏膜斑紋類疾病患者在適當條件下行種植修復是切實可行的，尤其是伴有牙齦病損的患者，種植修復可以減少活動義齒與黏膜之間的接觸或摩擦給患者帶來的痛苦。但是，在OLP和SLE活動期應暫緩種植修復，避免反復的炎癥使袖口無法形成，最終因感染而導致種植失敗。鑒于該類黏膜病損反復發作的特點及用藥所帶來的影響，筆者建議加強黏膜專科醫生與種植醫生的合作、交流，全面評估患者情況后再行進一步的治療。

2 AIBD與種植修復

AIBD是一組由自身抗體攻擊皮膚和黏膜細胞橋粒和半橋粒結構蛋白而形成的慢性疾病，臨床上表現為皮膚和/或黏膜反復起皰[25]。根據起皰程度不同，AIBD主要分為2類：以上皮內皰為特征的天皰瘡（pemphigus）和以上皮下皰為特征的類天皰瘡（mucous membrane pemphigoid，MMP）。60%~80%的尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）患者常伴有口腔黏膜受累，50%~80%的PV患者病損首發在口腔黏膜[26]。在MMP患者中，牙齦損害最為常見，而在PV患者[27]中，雖然牙齦損害并非最為常見，但是仍有1/4的PV患者出現以剝脫性齦炎為主要表現的牙齦損害[25]。種植體愈合時，AIBD的牙齦損害給種植修復帶來了困難。

Altin等[28]報道對一名70歲PV患者進行種植修復。種植前，通過藥物治療控制PV病情，在種植過程中，每天使用4~16 mg皮質醇激素維持治療。種植體植入后獲得了良好的骨結合，隨后每隔6個月回訪1次，追蹤32個月發現，種植體在口內獲得良好的功能修復，種植體周圍骨吸收為0.9 mm。Megarbane等[29]在2017年報道了1例行種植修復后隨訪15年的類天皰瘡患者。該患者為60歲婦女，在控制了MMP病情的情況下，拔除患牙后行即刻種植并獲得成功。隨訪15年里，患者的種植體在口內行使功能良好，患者對于咀嚼、美觀和言語功能的恢復滿意。

目前，關于患有大皰性疾病的患者中行種植修復的案例報道罕見。但是，2013、2017年的這2個成功病例報道給飽受缺牙痛苦的大皰性疾病患者帶來了希望。

3 舍格倫綜合征（Sj?gren syndrome，SS）與種植修復

SS又稱為干燥綜合征，目前多認為是一種慢性自身免疫紊亂病。臨床表現為唾液腺和淚腺受損，導致其分泌功能下降，出現口干、眼干癥狀，此外，還常伴隨其他外分泌腺及腺體外其他組織器官受累而出現多系統損害的癥狀[30]。由于唾液功能的下降，SS患者患猛性齲和早期牙缺失的風險增加[31]。此時，利用種植修復可以減少軟組織因負載修復體引起的黏膜潰瘍、感染等不適。最近的系統性研究[32]表明，SS患者種植修復的失敗率僅為4.1%。另一項研究[33]報道平均隨訪48個月，SS患者種植體存活率為92%。因此，SS并不是種植修復的禁忌證。但SS患者行種植修復的擔憂主要來自兩方面：1）唾液分泌功能的下降，種植體周圍病更易感；2）SS本身及藥物治療對種植體骨結合，包括初期結合和長期維持的影響。

種植體周圍黏膜炎是SS患者種植后最常見的并發癥[34]，即種植體周圍軟組織炎癥，無骨喪失[5]。研究[35]發現，94%的SS患者可出現種植體周圍黏膜炎。唾液流量低、質量差，與SS相關的免疫損害，以及其他因素（如不良的衛生條件和狹窄范圍的角化牙齦<2 mm）共同作用下導致SS患者種植體周圍黏膜炎發生率高。大多數種植體失敗發生在早期，即種植體的骨整合過程中，而當骨結合形成后，可長期保持良好的骨結合穩定性[36]。但也有研究[32]認為，SS本身對骨結合形成無影響。然而，由于隨訪時間仍相對較短，種植體骨結合的長期穩定性還有待時間的進一步驗證。

原發性SS與繼發性SS種植成功率無差異，但是繼發性SS患者應考慮全身性疾病及藥物治療對種植體的影響[37]。文獻表明，口腔干燥與Ⅱ型糖尿病有顯著相關性[38]，糖尿病是種植失敗的高危風險因素[11]。一項系統性回顧分析[39]發現，糖尿病患者和健康者在種植體周圍骨喪失的差異具有統計學意義，糖尿病患者骨喪失增加。雖然有學者[40]對伴糖尿病的SS患者進行了6年的追蹤隨訪，并未發現周圍骨喪失。但是，伴全身性疾病的SS患者在行種植修復時醫生需提高警惕。

SS尚無根治的方法，主要以糖皮質激素和對癥治療為主[41]。免疫抑制劑是種植修復的風險因素之一[38]。大劑量使用糖皮質激素會導致骨質疏松[42]。除了糖皮質激素，甲氨蝶呤、TNF-α抑制劑和利妥昔單抗等藥物已用于治療原發性SS相關炎性關節炎[43]。甲氨蝶呤被證明可導致骨質疏松進而增加骨折風險[44]，并有可能干擾骨結合過程[45]。雖然免疫抑制劑對骨結合有影響，但是基于在186名SS患者中植入的712枚種植體的回顧性系統分析[32]發現，種植失敗率較低（4.1%），因此仍推薦適當條件下在SS患者中行種植修復，以恢復患者語言、咀嚼和美觀功能，提高患者生活質量。但是，術前必須評估患者全身狀態及告知患者風險；教會患者進行自我口腔衛生清潔；定期隨訪、定期維護同樣是SS患者種植修復成功的關鍵。

4 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染與種植修復

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）即艾滋病，是HIV感染后導致的免疫缺陷性疾病。30%~80%的HIV感染者（people living with HIV infection，PLWH）可出現相應的口腔病損[46]。20世紀90年代開始，抗逆轉錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）的不斷發展應用，在延長PLWH壽命、提高生活質量中發揮了巨大作用。出于美觀與功能考慮，種植修復作為缺牙修復的首選方案，自然而然得到患者的青睞。

1998年，Rajnay等[47]報道了在PLWH中行種植修復的案例，歷時18個月的隨訪追蹤，患者獲得了良好的修復效果。2018年，Lemos等[48]對169名PLWH的493枚種植體進行系統分析后發現，對于危險因素在可控范圍內，CD4淋巴細胞計數正常的患者，種植體成功率與正常者無明顯差異。但是AIDS作為一種免疫缺陷性疾病，術前仍有多項因素值得考量。Sabbah等[49]回顧PLWH的種植修復案例，對吸煙、性別、修復體形態種類、種植體長度和形態、AIDS合并丙肝、病毒載量、CD4水平、ART和種植體放置位置等9個因素進行分析，最終得出結論，AIDS患者的種植成功率與健康者相當，AIDS并不是種植修復的禁忌證。然而，當CD4淋巴細胞百分數≤20%，種植體放置于上頜，吸煙及ART這4項因素同時出現時，種植成功率僅為58.3%，而當這4個因素都不存在時，其成功率可高達98.3%。Sabbah等[49]推薦在CD4淋巴細胞計數大于200個·mm-3時植入種植體，可減少感染風險，同時建議使用抗生素。

PLWH的骨密度低、骨質疏松癥和骨折的患病率高于一般人群[50]，這與ART、乙肝和丙肝病毒共同感染、慢性炎癥、免疫抑制、病毒蛋白作用及其他藥物治療相關[51]。HIV感染動物模型中，研究者[52]發現，B細胞通過核因子κ-β配體受體激活物（receptor activator of nuclear factor kappa-βligand，RANKL）的作用激活破骨細胞，并下調骨蛋白原（osteoprotegrin，OPG）受體阻斷劑的表達。HIV和ART還可干擾維生素D代謝[53]，單核細胞活化、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平與維生素D不足三者之間同樣存在一定的關系[54]。Oliveira等[55]通過臨床試驗研究認為ART對PLWH的種植體植入無影響，但其機制仍有待證實。PLWH合并乙肝及丙肝感染的患者，患骨質疏松風險更高[56]。

有學者[57]提出，醫生必須意識到HIV感染血小板減少也可能會對種植產生影響。Castellanos-Cosano等[58]對一名伴有HIV和丙肝感染的血友病患者進行種植體植入，通過有效止血和感染控制，隨訪2年，患者咀嚼功能保持良好。

關于PLWH進行種植修復的文獻較少，能給種植醫生的臨床指導有限。目前能查閱到的文獻中，所有行種植修復的PLWH均未記載存在艾滋病相關的黏膜病損，存在機會感染和活動性牙周炎者也被排除在研究之外。Harrison等[59]認為，黏膜無破損是PLWH種植體植入的理想條件，當術前術區的感染存在，術后創口感染的發生率急劇增加，因此，PLWH的種植修復需在有效風險控制下進行。由于種植失敗常發生在植入早期[60]，術前術區條件的控制，抗生素的應用不可或缺。雖然ART所引起的骨質疏松和骨質疏松并非絕對禁忌證，CD4細胞計數標準也仍有爭議，但它們所帶來的失敗風險不容忽視。長期隨訪，并建立PLWH種植修復檔案不僅可以觀察患者狀態，以便及時調整，更能為更多醫生的治療提供經驗及指導。

5 結論

本文就斑紋類口腔黏膜病、AIBD、SS和HIV感染與種植修復的研究進展進行綜述。在可控條件下，部分黏膜病患者行種植修復仍可以取得令人滿意的效果，口腔黏膜病并不是種植修復的絕對禁忌證。但是目前并沒有種植修復在口腔黏膜病中應用的臨床指南。黏膜病患者進行種植修復的研究少，且主要以個案形式出現，隨訪時間相對較短。這些低證據力的報道雖然在短期種植體成功率與患者的滿意度上給予了令人欣喜的結果，但是，更多的證據需要通過進一步的臨床研究獲得，長期追蹤必不可少。在口腔黏膜病患者中行種植修復，應在口腔黏膜病損得到控制的前提條件下進行，并進一步評估（表1）。口腔黏膜病患者的種植修復治療，不僅要嚴格遵循種植修復在健康者中的治療指南，嚴格隨訪；同時，種植專科醫生與口腔黏膜專科醫生密切的合作才能盡可能減少潛在的風險，為種植修復提供良好的口腔環境（圖1）。

表1 常見口腔黏膜病患者行種植修復的評估Tab 1 Evaluation of implant-prosthetic rehabilitation in patients with common oral mucousal disease

圖1 口腔黏膜病患者行種植修復的診療流程圖Fig 1 A diagram of the diagnosis and treatment of implant-prosthetic rehabilitation of patients with oral mucousal disease

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。