烏司他丁對行肝切除術老年患者術后認知功能障礙的影響研究

李廣田，邢延飛，芮海濤，徐 申，李冬梅

(珠海市人民醫院麻醉科，廣東 珠海 519000)

術后認知功能障礙(POCD)是一種術后患者記憶力、集中力和處理信息能力發生障礙及人格發生改變的神經系統疾病[1]。老年人POCD的發生率較高，其不僅增加了患者住院時間和費用，還嚴重影響了患者生活質量[2]。肝臟切除術創面較大，肝門阻斷和組織缺血再灌注損傷等原因會引起大量炎癥因子釋放。有研究表明，炎癥因子及其相關信號通路與POCD之間關聯密切[3]。蛋白酶抑制劑烏司他丁是臨床上應用廣泛的抗炎藥物，可以抑制細胞因子級聯反應進而減輕手術等因素導致的炎性反應。烏司他丁對保護圍手術期患者認知功能有著積極作用，但鮮有該藥用于肝切除術患者認知功能的研究報道。本研究探討了烏司他丁在預防肝切除術患者POCD中的臨床作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年12月本院全身麻醉下行肝切除術患者60例，年齡65～85歲、美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級。隨機分為觀察組和對照組，每組30例。排除標準：(1)簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分小于24分；(2)精神障礙或聽力、視力及語言障礙，不能完成MMSE評分；(3)腦創傷及腦血管病史；(4)心肺功能不全，肝腎功能嚴重不全；(5)長期藥物服用史、吸毒史和嗜酒；(6)術中出血量大于1 000 mL或需要輸血，手術不順利或需要二次手術。本研究經本院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 2組均按肝切除術常規術前準備，均為首臺手術。患者入室常規監護吸氧，建立靜脈通道，右頸內靜脈穿刺置管并監測中心靜脈壓力，左側橈動脈穿刺監測有創血壓，監測腦電雙頻指數(BIS)。麻醉誘導插管：2組依次靜脈滴注咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，行麻醉誘導，吸氧去氮3 min 后氣管插管并連接麻醉機行機械通氣。麻醉維持：術前追加舒芬太尼0.5 μg/kg，順阿曲庫銨間隔40 min給予0.1 mg/kg，采用靜吸復合麻醉，術中持續泵注丙泊酚和瑞芬太尼，持續吸入七氟醚，并調節麻醉深度維持BIS值至40～60。術中調整呼吸參數使呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均動脈壓波動小于20%。術畢前30 min停用順阿曲庫銨，并靜脈滴注托烷司瓊3 mg，術畢前10 min停用七氟醚，術畢時停用所有麻醉藥物，傷口切緣用0.5%羅哌卡因局部麻醉，靜脈自控鎮痛(舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊6 mg+生理鹽水100 mL)，持續泵注2 mL/h，自控鎮痛每次4 mL，鎖時15 min。轉入復蘇室復蘇。

觀察組麻醉誘導前30 min內將烏司他丁注射液(廣東天普生化醫藥股份有限公司生產,國藥準字H19990134)10 000 U/kg與生理鹽水配制成稀釋液泵注，對照組給予等量的0.9%生理鹽水。術中根據中心靜脈壓指導輸注乳酸林格注射液。術中血流動力學不穩定時，用多巴胺、阿托品和硝酸甘油等藥物調整。麻醉和手術由固定人員參與。

1.2.2觀察指標 (1)記錄患者手術時間、麻醉時間、肝門阻斷時間和術中出血量；(2)術前(T0)、術畢(T1)、術后24 h(T2)和術后72 h(T3)時抽取患者靜脈血5 mL，30 min內離心(4 000 r/min)10 min，取上清液，于-80 ℃冰箱保存，用酶聯免疫吸附試驗(ELISA，武漢華美生物工程有限公司試劑盒)測定血漿白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和S100β水平；(3)在T0、T2和T3時對患者進行MMSE評分，評分低于24分被視為POCD；(4)記錄術中低血壓、心率過慢及術后鎮痛不全、惡心嘔吐、寒戰發生情況。

2 結 果

2.12組手術情況比較 2組麻醉時間、手術時間、肝門阻斷時間和術中出血量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組手術情況比較

2.22組各時間點血清IL-6、TNF-α和S100β水平比較 2組T1、T2、T3時血清IL-6、TNF-α水平分別高于T0時，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組T1、T2時血清IL-6、S100β水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組T1、T2、T3時血清TNF-α水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組T1時血清S100β水平高于T0時，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組T1、T2時血清S100β水平高于T0時，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組各時間點血清IL-6、TNF-α和S100β水平比較

2.32組MMSE評分和POCD發生情況比較 2組T2時MMSE評分分別低于T0時，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組POCD發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組MMSE評分和POCD發生情況比較

2.42組不良事件發生情況比較 2組術中低血壓、心動過緩及術后鎮痛不全、惡心嘔吐、寒戰發生情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良事件發生情況比較[n(%)]

3 討 論

肝臟部分切除術是治療肝癌等一些肝臟疾病重要的手段之一，因其有創面大、手術時間長、出血多及肝門阻斷和肝臟再灌注損傷等特點，往往伴隨著炎癥介質的釋放和細胞凋亡等復雜病理、生理改變[4]。中樞系統和外周炎癥已被廣泛認定與POCD發病機制相關。有研究報道，老年大鼠術后海馬內TNF-α、IL-6等炎癥因子表達增強，而應用抗炎藥物米諾環素治療能有效降低老年大鼠的認知能力損傷[5]。外周炎癥主要由手術創傷誘發，手術創傷會導致老年患者血漿高遷移率族蛋白B1和IL-6等炎癥因子水平升高，且POCD發生程度和炎癥因子水平呈正相關[6-7]。影響POCD發病的因素還包括麻醉、年齡、出血及術后疼痛等[8]。年齡是影響POCD發病率的獨立因素，隨著年齡增加，POCD發生率逐漸增加，嚴重影響了老年患者術后生活質量。本研究中通過監測術中BIS值指導麻醉用藥，排除了麻醉因素的干擾，術后及時給予有效鎮痛，解決了疼痛因素對認知功能的影響。

烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，不僅能夠有效降低胰蛋白酶活性，還能有效抑制促炎癥因子釋放的作用，是用于治療胰腺炎的臨床一線藥物。近年來，烏司他丁被廣泛用于急危重患者，其主要目的是降低外周血液中炎癥因子水平[9]。有研究證實，烏司他丁用于全身麻醉手術時，能夠有效降低POCD發生率，其可能機制主要是抑制了圍手術期炎性反應。陳宇等[10]研究發現，烏司他丁應用于心臟瓣膜置換術能夠抑制外周血IL-6和TNF-α的釋放，減低POCD發生率。相似研究表明，烏司他丁對患者認知功能的保護作用可能與其降低血漿中IL-1B有關[11]。烏司他丁還能夠有效抑制圍手術期氧化應激，保護易損組織器官，提高機體氧化作用，改善腦灌注。這些功能也和烏司他丁對患者認知能力的保護作用密切相關。

本研究結果顯示，2組術后72 h內炎癥因子IL-6和TNF-α水平都較術前有所升高，且對照組升高程度更為明顯。提示，烏司他丁應用于肝部分切除術能夠有效抑制炎性反應。S100β是一種廣泛存在于中樞神經系統星狀膠質細胞內酸性蛋白質。當中樞神經細胞受損時，S100β表達水平會明顯升高，其是預測POCD發生的靈敏指標[12]。本研究結果顯示，2組術畢時和術后24 h時S100β表達水平明顯升高，且對照組升高更為顯著。提示烏司他丁應用于肝部分切除術能夠降低圍手術期神經細胞損傷。MMSE量表可用于評價患者認知功能，是篩查POCD較為準確的量表。本研究結果顯示，對照組術后24 h時MMSE評分顯著低于術前，且低于觀察組，而POCD發生率明顯高于觀察組。提示圍手術期應用烏司他丁可有效降低POCD發生率。

綜上所述，對于行肝切除術老年患者，烏司他丁不僅可以減輕圍手術期炎性反應，還能有效保護神經細胞，進而有效降低POCD發生率。