清氣化痰丸加減治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床療效及對MMP-9/TIMP-1失衡的影響

江勇，侯體保，陳裕光，岳鐵鋼，楊智勇

深圳市中西醫結合醫院，廣東深圳 518104

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 簡稱慢阻肺[1]，慢阻肺急性加重(AECOPD)是COPD 過程中的急性臨床事件[2]?；|金屬蛋白酶-9(MMP-9)/金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的平衡失調在細支氣管管壁細胞外基質(ECM)的降解和沉積中發揮重要作用[3-4]。 中醫藥在治療AECOPD 具有標本兼治優勢，并能夠有效地抑制氣道炎癥[5-7]。 清氣化痰加減是在清氣化痰丸的基礎上加用蜜麻黃、丹參創制而成。清氣化痰丸可以用于痰熱咳嗽， 痰多氣喘的治療。 基于MMP-9/TIMP-1 的平衡紊亂易引起AECOPD 患者氣道重塑，管腔狹窄和纖維化，該研究將2020 年3 月—2021 年6月64 例AECOPD 患者進行分組探討清氣化痰加減治療AECOPD 的可能作用機制，為臨床治療提供新的思路。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重 （痰熱壅肺證）患者64 例為研究對象，按照隨機數表法分為對照組和治療組各32 例，對照組：男19 例，女13 例；年齡43～75 歲，平均年齡（58.55±12.38）歲；平均病程（8.17±3.84）年。 治療組：男 18 例，女 14 例；年齡 42～76 歲，平均年齡（57.60±12.35）歲；平均病程（8.32±3.75）年。 兩組患者性別、年齡、病程等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。 該研究通過醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準： ①符合AECOPD 的西醫診斷及中醫證候診斷標準； ②入選前1 個月內未參與其他藥物的臨床研究；③研究獲得患者本人及家屬同意并簽署知情同意書。

排除標準：①COPD 穩定期患者；②中醫辨證不屬于痰熱壅肺證患者；③合并肺炎、肺結核、肺膿腫、肺栓塞、肺癌等疾病患者；④急性呼吸衰竭并肺性腦病、需有創機械通氣的患者；⑤合并急性心腦血管、肝腎、血液系統等嚴重疾病及精神疾病患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦嚴重過敏體質，對該研究已知藥物成分有過敏者。

剔除、脫落和中止標準：①錯誤入選，不符合納入標準的患者作剔除處理； ②研究過程中， 未按既定方案治療，依從性差的患者作脫落處理；③觀察過程中出現病情惡化需要機械通氣或轉入ICU 繼續治療者作中止處理；④出現嚴重并發癥及嚴重不良反應者作中止處理。

1.3 方法

對照組根據指南[8]和患者病情變化給予吸氧，抗感染，解痙平喘，糾正電解質酸堿平衡紊亂等對癥治療。 ①低流量吸氧；②抗感染治療，患者病情符合AECOPD 抗菌藥物治療指征， 依據所在地常見的致病菌及細菌耐藥情況初始經驗性治療， 在開始抗菌藥物治療前留取合格痰液以便進行痰培養及細菌藥物敏感性試驗[9]，初始選用鹽酸莫西沙星注射液（國藥準字 H20140125）0.4 g，qd，靜脈滴注， 后根據痰培養及細菌藥物敏感性試驗結果調整抗菌藥物； ③霧化，0.9%氯化鈉注射液2 mL+硫酸沙丁胺醇霧化吸入溶液2 mL （國藥準字H20000348）+吸入用布地奈德混懸液（進口藥品注冊證號H20140475）2 mL，bid，霧化。 治療組在對照組的基礎上加用清氣化痰丸加味：膽南星15 g，瓜蔞仁 15 g，制半夏 15 g，酒黃芩 15 g，苦杏仁10 g，陳皮 10 g，枳實 10 g，茯苓 10 g，蜜麻黃 8 g，丹參 15 g。 由該院中藥制劑室統一煎煮，1 劑/d，200 mL/次，早晚各服 1 次。療程均為10 d。

1.4 觀察指標

（1）主要療效指標：①中醫證侯積分，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]制定標準，主要癥狀包括氣喘、咳嗽、咳痰、濕啰音；次要癥狀包括胸悶、食欲減退、口渴、大便干。主要癥狀根據無、輕、中、重；分別記 0 分、2 分、4 分、6 分；次要癥狀根據無、輕、中、重；分別記 0 分、1 分、2 分、3 分。 舉例：氣喘，無氣喘（無，記 0 分）；偶有氣喘發作，但不影響活動和睡眠（輕，記2 分）；氣喘頻繁發作，動則氣喘明顯，但不影響睡眠（中，記4 分）；氣喘靜息時可發作，甚不能平臥，影響睡眠（重，記 6 分）；胸悶，無胸悶（無，記0 分）；偶有胸悶，程度輕微，不影響活動和睡眠（輕，記1分）；胸悶頻繁發作，但不影響睡眠（中，記2 分）；胸悶靜息時可發作，甚不能平臥，影響睡眠（重，記3 分）。 ②采用CAT 進行癥狀評估，包括患者咳嗽、咯痰、胸悶、氣喘、日常生活、外出活動、睡眠、精力總共8 條，評分范圍為0～40分，分值越高提示疾病越嚴重，生活質量越差，見表2。 ③采用mMRC 進行呼吸困難嚴重程度評估，包括0～4 級，分別記錄0～4 分，分數越高呼吸困難程度越重。

（2）次要療效指標：動脈血氣分析采用丹麥雷度公司生產ABL90 型全自動血氣分析儀， 記錄指標包括血氧飽和度(SaO2)、血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)。

（3）檢測血清 MMP-9、TIMP-1 水平和 MMP-9/TIMP-1比值：采集患者治療前和治療后清晨空腹肘靜脈血5 mL，以 3 000 r/min 離心10 min 取血清， 保存于-80℃冰箱待檢，均采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測，檢測儀器為美國 Bio-Rad 公司的 iMark 全自動酶標儀； 血清MMP-9、TIMP-1 人 ELISA 檢測試劑盒（武漢華聯科生物技術有限公司）。

1.5 評定標準

療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]制定標準，臨床控制：氣喘、咳嗽、咳痰癥狀完全改善，中醫證候積分降低≥95%。顯效：氣喘、咳嗽、咳痰癥狀明顯改善，中醫證候積分減低≥70%且＜95%。 有效：氣喘、咳嗽、咳痰癥狀有所改善，中醫證候積分減少≥30%且＜70%。 無效：氣喘、咳嗽、咳痰癥狀無變化或情況惡化，中醫證候積分降低＜30%?？傆行?(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100.00%。

1.6 統計方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料用（)表示，采用 t 檢驗；計數資料用[n(%)]表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者完成研究情況比較

對照組出現剔除患者0 例，脫落患者0 例，中止患者2 例。 治療組出現剔除患者0 例，脫落患者1 例，中止患者0 例。 故最終符合該研究的患者總數為61 例， 對照組30例，治療組31 例。

2.2 兩組患者治療后總有效率比較

對照組治療后總有效率為70.00%， 治療組治療后總有效率為96.77%，治療組優于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.140，P=0.013）。 見表 1。

表1 兩組患者治療后總有效率比較Table 1 Comparison of the total effective rate of the two groups of patients after treatment

2.3 兩組患者治療前后中醫癥狀積分，CAT 和mMRC比較

兩組治療后中醫癥狀積分、CAT 和mMRC 與治療前比較均明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05)；且治療組均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。 見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分、CAT 和mMRC 比較[(）,分]Table 2 Comparison of TCM symptom scores, CAT and mMRC between the two groups of patients be fore and after treatment[(),points]

表2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分、CAT 和mMRC 比較[(）,分]Table 2 Comparison of TCM symptom scores, CAT and mMRC between the two groups of patients be fore and after treatment[(),points]

注：與該組治療前比較，1）P＜0.05;與對照組治療后比較，2)P＜0.05

組別 時間 中醫癥狀積分 CAT mMRC對照組（n=30）治療組（n=31）治療前治療后治療前治療后22.39±4.07（15.73±2.11）1）21.25±4.27（10.17±2.48）1），2）30.23±6.50（16.75±3.16）1）30.64±5.73（12.17±2.58）1），2）2.75±0.66（0.98±0.31）1）2.79±0.62（0.57±0.32）1），2）

2.4 兩組患者治療前后血氣分析指標比較

兩組治療后SaO2，PaO2與治療前比較均有升高，PaCO2均有降低， 且治療組PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者治療前后血氣分析指標比較（）Table 3 Comparison of blood gas analysis indexes between the two groups before and after treatment （）

表3 兩組患者治療前后血氣分析指標比較（）Table 3 Comparison of blood gas analysis indexes between the two groups before and after treatment （）

注：與該組治療前比較，1）P＜0.05;與對照組治療后比較，2)P＜0.05

組別 時間 SaO2（%） PaO2（mmHg） PaCO2（mmHg）對照組（n=30）治療組（n=31）治療前治療后治療前治療后90.14±1.95 94.28±1.88 90.29±2.36 96.43±2.69 70.03±11.01（91.38±3.25）1）70.09±11.22（92.63±2.59）1），2）45.34±4.72（41.12±3.21）1）45.56±4.51（40.61±2.76）1），2）

2.5 兩組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1 水平和MMP-9/TIMP-1 比值比較

兩組治療后血清 MMP-9、TIMP-1 水平和 MMP-9/TIMP-1 比值與治療前比較均明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05)。 見表 4。

表4 兩組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1 水平和MMP-9/TIMP-1 比值比較(）Table 4 Comparison of serum MMP-9, TIMP-1 levels and MMP-9/TIMP-1 ratio before and after treatment in the two groups of patients(）

表4 兩組患者治療前后血清MMP-9、TIMP-1 水平和MMP-9/TIMP-1 比值比較(）Table 4 Comparison of serum MMP-9, TIMP-1 levels and MMP-9/TIMP-1 ratio before and after treatment in the two groups of patients(）

注：與該組治療前比較，1）P＜0.05;與對照組治療后比較，2)P＜0.05

組別 時間 MMP-9（μg/L）TIMP-1（μg/L） MMP-9/TIMP-1對照組（n=30）治療組（n=31）治療前治療后治療前治療后7.83±1.37（6.01±0.82）1）7.65±1.28（3.93±0.69）1），2）2.57±0.65（1.94±0.37）1）2.55±0.57（1.36±0.25）1），2）3.57±0.91（3.08±0.16）1）3.50±0.82（2.51±0.20）1），2）

2.6 兩組患者安全性比較

兩組治療前后肝腎功能、心肌酶等檢查均未見明顯異常，治療組中發生輕度腹瀉2 例；對照組中發生頭暈1 例，腹脹1 例。 均在停藥后自行消失，組間比較，差異無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討論

COPD 是一種以持續氣流受限為特征的慢性肺部疾病，不可逆的氣流受限主要病理基礎是氣道重塑。 MMP-9及TIMP-1 是調節細支氣管管壁細胞外基質降解合成的主要酶類， 因而MMP-9/TIMP-1 的平衡紊亂是 AECOPD氣道重塑、管腔狹窄，氣流受限加重的重要機制之一[11]。

中醫認為AECOPD 屬“肺脹”“喘證”等范疇，以痰熱壅肺證為主要證候類型[6-7]。 清氣化痰丸加減是在《醫方考》清氣化痰丸的基礎上加用蜜麻黃、丹參創制而成。 方中，膽南星味苦性涼，瓜蔞仁味甘性寒，二者均長于清熱化痰，共為君藥；制半夏辛溫，與苦寒之黃芩相配，清熱燥濕，化痰散結，相輔相成助燥濕化痰之功，又相制而成制姜半夏之溫燥，共為臣藥；《本草便讀》云：“苦杏仁，功專降氣，能潤大腸”，與瓜蔞仁相配，正符合 “肺與大腸相表里”，以潤腸大便而泄肺熱，與陳皮理氣化痰，枳實破氣化痰，三者合用體現《丹溪心法》：“善治痰者，不治痰而治氣…氣順則一身之津液亦隨氣而順矣”之治痰妙法。 茯苓滲濕健脾，《景岳全書》云：“見痰休治痰，善治者，治其生痰之源。”與陳皮相配健脾杜生痰之源。加蜜麻黃潤肺平喘，丹參祛瘀通絡，除煩安神。 該研究結果顯示，治療后中醫癥狀積分、CAT 和mMRC 降低，血氣分析指標改善，但經清氣化痰丸加減干預后改善更加顯著， 提示在西醫常規治療的基礎上加服清氣化痰丸加減可進一步改善患者臨床癥狀，尤其是改善咳嗽、喘息癥狀，還可通過改善患者通氣或換氣功能，糾正患者缺氧，提高臨床療效。

MMP-9/TIMP-1 的動態平衡是維持COPD 患者細支氣管壁細胞外基質降解合成穩態的重要條件， 是反映呼吸道組織破壞與修復動態平衡的標志[12]。 正常情況下，MMP-9/TIMP-1 處于動態平衡， COPD 患者呼吸道及其周圍組織的慢性炎癥可引起二者平衡失調， 以膠原為主的ECM 在呼吸道壁過度沉積，導致 COPD 患者呼吸道平滑肌增生，管腔狹窄纖維化，重塑發生[13]。 MMP-9 是MMPs 家族中的重要成員， 在呼吸道和肺組織中廣泛表達，是降解細胞外基質的膠原、聚集蛋白聚糖、纖連蛋白等組件和基底膜的主要介質[14]。 MMP-9 的過度表達可引起細支氣管管壁ECM 降解增加，并能在呼吸道上皮細胞基底膜上打孔，促使炎性細胞因子，如TNF-α、IL-8、TGF-β 游出、聚集，破壞內皮和上皮結構，參與呼吸道炎癥反應和重構。 TIMP-1 是MMP-9 的內源性抑制劑， 與活化的MMP-9 結合并抑制其活性， 從而維持呼吸道壁和肺組織破壞和修復之間的平衡。 TIMP-1 多功能分子， 在一定程度上可促進氣道損傷組織的修復，但過度抑制MMP-9 活性則易引起細支氣管壁細胞外基質沉積增加， 出現呼吸道進行性破壞、重塑。 該研究結果顯示，經清氣化痰丸加減干預后血清 MMP-9（3.93±0.69）μg/L、與治療前比較明顯降低，且低于對照組（P＜0.05)，與劉銳等[3]學者研究中兩組治療后血清 MMP-9 水平 （20.19±12.57）μg/L 較該組治療前均明顯降低（P<0.05）；且治療組明顯低于對照組（P<0.05）。 提示在常規治療基礎上加服清氣化痰丸加減能有效調節MMP-9/TIMP-1 比值失衡，抑制氣道重塑，分析其機制可能是通過抑制MMP-9 的過度表達， 協調抑制TIMP-1 表達，調節 MMP-9/TIMP-1 動態平衡，保護氣道結構。 同時該研究也存在不足之處，如樣本量較小及未對AECOPD 患者治療后期的臨床癥狀、生活質量、檢測指標進行長期動態觀察和隨訪。

綜上所述， 清氣化痰丸加減治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效確切，能夠有效改善患者臨床癥狀，抑制氣道重塑， 其機制可能抑制MMP-9 的過度表達， 調節MMP-9/TIMP-1 動態平衡，保護氣管結構。