兒童TFEB易位腎細胞癌1例

劉 蕾，趙曼麗，顧偉忠，湯宏峰

患兒女童，3歲。2018年11月因外傷后檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎腫塊就診。B超示右側(cè)腎中下極探及一偏強回聲區(qū)，大小2.2 cm×1.7 cm×1.7 cm，邊界尚清，內(nèi)回聲均勻。腹部增強CT示右側(cè)腎形態(tài)欠規(guī)則，腎門下方見軟組織樣凸起，邊界清晰，平掃腫塊同腎實質(zhì)分界不清，CT值約47 HU；增強掃描可見輕度均勻強化，靜脈期CT值約95 HU(圖1)。右側(cè)腎動靜脈未見明顯侵犯包繞。左側(cè)腎、肝、膽囊、雙側(cè)腎上腺和胰腺未見異常。考慮腎占位性病變，可能為腎母細胞瘤。入院后行右側(cè)腎腫瘤根治切除術(shù)。

病理檢查眼觀：右側(cè)腎腫瘤根治標本，腎下極見一腫物，大小2.5 cm×1.8 cm×1.5 cm，與腎實質(zhì)界限清楚，切面灰白色、質(zhì)軟。鏡檢：腫瘤周圍可見纖維性包膜，與周圍腎組織境界清楚(圖2)。腫瘤由大小兩種細胞構(gòu)成，大細胞呈乳頭狀、腺泡樣排列，胞質(zhì)透明或弱嗜酸性，核呈泡狀，可見核仁；小細胞成簇聚集在腺泡中央，胞質(zhì)稀少，核深染致密，核仁不明顯，區(qū)域圍繞圓形紅染基質(zhì)，呈特征性菊形團樣結(jié)構(gòu)(圖3)。核分裂象少見，區(qū)域可見砂礫體。免疫表型：腫瘤細胞vimentin陽性，上皮標志物(CKpan、EMA、CK7、CK20)局灶陽性，HMB-45和CD10部分陽性，TFE3陰性，Ki-67增殖指數(shù)約10%。FISH檢測TFEB基因分離探針顯示紅綠信號分離(分離信號數(shù)/計數(shù)細胞數(shù)為100/200，50%)(圖4)；TFE3基因斷裂陰性(2/200，1%)。

病理診斷：TFEB易位腎細胞癌。

討論WHO(2016)泌尿系統(tǒng)腫瘤分類將TFEB易位腎細胞癌和Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細胞癌同歸屬于MiT家族易位腎細胞癌[1]。TFEB易位腎細胞癌伴有t(6;11)(p21;q12)易位，產(chǎn)生TFEB基因與MALAT/Alpha融合，促進TFEB過表達。TFEB易位腎細胞癌是一種罕見的腫瘤，至今國內(nèi)外文獻僅報道70余例[2]。該腫瘤主要發(fā)生于兒童和青少年，成人也可發(fā)生，發(fā)病年齡3～77歲，平均34歲。男女患病率相當(dāng)，男女比為1 ∶0.75[2]。大多為偶然發(fā)現(xiàn)，一部分患者有接受細胞毒素化療史。

圖1 CT示右側(cè)腎腫塊，增強可見輕度均勻強化 圖2 腫瘤與周圍腎組織境界清楚，可見纖維性包膜 圖3 腫瘤細胞呈雙相性細胞形態(tài)，一種為大細胞，胞質(zhì)透亮或嗜酸性，一種為小細胞，成簇聚集，區(qū)域圍繞圓形紅染基質(zhì)，呈特征性菊形團樣結(jié)構(gòu) 圖4 FISH檢測TFEB基因分離探針紅(著絲粒)綠(端粒側(cè))信號分離

典型的TFEB易位腎細胞癌具有雙相性細胞形態(tài)，由大小兩種上皮細胞構(gòu)成，大細胞胞質(zhì)透明或嗜酸性，呈腺泡狀或巢狀排列，小細胞成簇排列，位于腺泡中央，圍繞基膜樣物質(zhì)形成特征性菊形團樣結(jié)構(gòu)。依照此特征性的組織學(xué)圖像可與其他腎腫瘤相鑒別，但部分TFEB易位腎細胞癌組織學(xué)形態(tài)可呈多樣性，與血管周上皮樣細胞瘤、嫌色細胞癌、腎透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌等均有交叉，因此還需借助免疫組化尤其是分子病理檢查結(jié)果予以明確診斷[3-4]。免疫組化標記cathepsin K、HMB-45、Melan-A、PAX8、CD10常陽性，CKpan、EMA、CAⅨ陰性或局灶陽性，TFE3陰性。TFEB細胞核彌漫陽性可協(xié)助診斷，但由于組織固定或?qū)嶒灧椒ǖ纫蛩氐挠绊懀糠植±沙霈F(xiàn)假陰性[5]；另外有文獻報道TFEB擴增但無TFEB基因易位的腎細胞癌也可表現(xiàn)為TFEB陽性[6]，因此免疫組化不能代替基因檢測。使用RT-PCR法檢測融合基因可以準確判斷基因融合位點，但由于融合位點的多變性，PCR的引物設(shè)計比較困難，易出現(xiàn)假陰性。FISH檢測方便快速，使用TFEB分離探針或MALAT1-TFEB融合探針，出現(xiàn)分離或融合信號陽性是診斷該腫瘤的金標準[4]，但TFEB易位腎細胞癌可有多種配體基因融合，t(6;11)(p21;q12)易位是其中的主要一種，因此單純使用MALAT1-TFEB融合探針可能存在假陰性。

本例腫瘤呈現(xiàn)典型的雙相性組織學(xué)形態(tài)，具有典型的菊形團樣結(jié)構(gòu)，結(jié)合免疫組化部分表達CKpan、EMA、HMB-45和CD10，TFE3陰性，盡管作者未行TFEB和PAX8免疫組化染色，但結(jié)合FISH檢測TFEB分離明確陽性，故明確診斷為TFEB易位腎細胞癌。鑒別診斷上需與其他腎腫瘤相鑒別，如Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞癌、上皮樣血管平滑肌脂肪瘤等。TFEB易位腎細胞癌具有較廣的組織學(xué)形態(tài)譜，可以表現(xiàn)類似上述腫瘤的形態(tài)，因此需借助免疫組化和分子病理檢查相鑒別。Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細胞癌一般免疫組化標記TFE3核強陽性并有FISH檢測TFE3基因分離陽性；乳頭狀腎細胞癌和嫌色細胞癌黑色素細胞標記通常陰性，并且TFEB免疫組化和FISH檢測陰性；上皮樣血管平滑肌脂肪瘤也可表達黑色素細胞標記和cathepsin K，有時難以鑒別，需借助基因檢測。

大多數(shù)TFEB易位腎細胞癌呈惰性的生物學(xué)行為，預(yù)后較好。腫瘤較大和老年患者似乎與侵襲性行為相關(guān)。本例患者行右側(cè)腎根治性切除術(shù)后未進一步治療，隨訪11個月患兒一般情況好，無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。近年來發(fā)現(xiàn)TFEB基因區(qū)域拷貝數(shù)增加的腫瘤更具有侵襲性[7]，因此FISH檢測TFEB基因時應(yīng)留意基因拷貝數(shù)。最新發(fā)現(xiàn)伴有TFEB擴增的腎細胞癌，具有較差的生物學(xué)行為，但在組織學(xué)形態(tài)和免疫表型上均與該腫瘤不同，兩者可能非同一種腫瘤[2,8]。