晚期直腸癌患者使用奧沙利鉑聯合卡培他濱致嚴重腹瀉1 例分析

孫瑞雪，江潔，付文玲，賴永權

1.南昌大學第一附屬醫院高新醫院，江西 南昌 330096；2.南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330006

在我國，結直腸癌的發病率和死亡率一直逐年飆升。據中國癌癥統計數據顯示：2018 年我國結直腸癌發病率已在全部惡性腫瘤中居第3 位，且還在持續上升［1］。目前，結直腸癌的治療主要以手術、化療、放療、分子靶向治療及免疫治療為主，且化療仍然是結直腸癌治療的基石。奧沙利鉑和卡培他濱是結直腸癌輔助性及姑息性全身治療的重要化療藥物。其不良反應的發生也備受醫師、臨床藥師們的關注。研究者全程參與了1 例晚期直腸癌患者使用奧沙利鉑和卡培他濱化療后嚴重腹瀉救治的整個過程，對該例患者進行了藥學監護，現對該病例進行回顧性分析與總結，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

男性，64 歲，體質量46 kg，體表面積1.56 m2。本次因“直腸癌術后1 月余，1 周期化療后18 d，腹瀉5 d”入院。

患者自2021 年4 月因便血，行腹部CT 檢查示直腸癌雙肺轉移可能性大。后行腸鏡檢查，病理活檢示直腸高級別上皮內瘤變。于2021 年4 月30 日，患者在全麻下行腹腔鏡下MILES 術+腸粘連松解術+洛鉑腹腔沖洗術，術后病理示直腸癌中分化腺癌?；颊?021 年5 月27 日開始行第1 周XELOX 方案化療，具體為：奧沙利鉑 200 mg，靜脈滴注，d1+卡培他濱 1.5 g，口服，2 次/d，服2 周停1 周。行奧沙利鉑化療后，觀察患者一般情況可，病情平穩，予以出院繼續自行口服卡培他濱治療?；颊呖诜ㄅ嗨麨I第13 天開始出現惡心、嘔吐、上腹部疼痛、腹瀉、造瘺口水樣便排出，在當地醫院就診后癥狀未見緩解。2021 年6 月14 日晚患者因腹瀉癥狀持續加重伴腹痛、發熱入院。

既往史：患者20 余年前有十二指腸潰瘍病史，用藥情況不詳。否認糖尿病、高血壓、心臟病史，否認結核、肝炎等傳染病史，否認其他手術、輸血史，無藥物、食物過敏史。

2021 年6 月15 日部分輔助檢查結果。血常規：白細胞計數1.16×109/L，中性粒細胞計數0.52×109/L，紅細胞計數3.70×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板計數79×109/L；尿液分析三項：蛋白質1+，0.3 g/L，尿膽原+-，17 μmol/L；糞便常規（三項）：便隱血試驗陽性（+），鏡檢紅細胞3～6/HP，鏡檢白細胞+/HP；小生化（35 項）：總蛋白46.3 g/L，白蛋白28.3 g/L，球蛋白18.00 g/L，前白蛋白101 mg/L，天冬氨酸轉氨酶11 U/L，堿性磷酸酶37 U/L，膽堿酯酶1 963 U/L，肌酸激酶48 U/L，乳酸脫氫酶119 U/L，葡萄糖6.7 mmol/L；電解質：鉀2.95 mmol/L，鈉130.9 mmol/L，鈣1.95 mmol/L；C 反應蛋白：59.48 mg/L，血清淀粉樣蛋白A：253.2 mg/L。

入院診斷：（1）直腸癌中分化腺癌術后雙肺轉移Ⅳ期；（2）骨髓抑制；（3）胃腸炎；（4）電解質紊亂；（5）低蛋白血癥；（6）傷口感染；（7）結腸多發息肉；（8）乙狀結腸管狀腺瘤；（9）十二指腸潰瘍。

2 主要診療經過

患者入院后造瘺口持續排出黃綠色水樣糞便，進食后腹痛，畏寒、發熱，體溫最高達38.5 ℃，精神、睡眠、食欲差。患者化療1 周期后骨髓抑制3級，胃腸道反應3～4 級，嚴重粒缺伴發熱，予以亞胺培南／西司他丁（1 g，3 次/d）抗感染，重組人粒細胞刺激因子注射液（200 μg，1 次/d）升白細胞，鹽酸洛哌丁胺膠囊（首劑4 mg，之后每4 小時服2 mg）、蒙脫石散（3 g，3 次/d）止瀉，注射用奧美拉唑鈉（40 mg，1 次/d）抑酸保護胃黏膜，人血白蛋白注射液（10 g，1 次/d）糾正低蛋白血癥，患者虛弱，不能正常進食，予以靜脈補液糾正電解質紊亂及營養輸液。對癥支持治療后第2 天，患者情況未見好轉且有加重，評價為4 級腹瀉，情況可危及生命。臨床藥師與醫師商議后予以患者加用奧曲肽（100 μg，3 次/d）進行抗腹瀉治療。

2021 年6 月17 日患者情況仍未見好轉，且接危急值報：白細胞計數0.52×109/L。考慮患者嚴重腹瀉是化療藥物引起的胃腸黏膜損傷導致，修復黏膜可能需要一定時間，繼續予以支持治療。考慮患者已服用鹽酸洛哌丁胺膠囊超過48 h，臨床癥狀仍未改善，臨床藥師建議停用鹽酸洛哌丁胺膠囊，醫師采納。2021 年6 月18 日患者造瘺口仍排出大量糞便，但開始出現糞渣，繼續支持治療，并加用鉻酸梭菌腸球菌三聯活菌散（1 g，3 次/d）調節腸道。臨床藥師囑患者家屬，鉻酸梭菌腸球菌三聯活菌散用不超過37 ℃的溫水給患者泡服，并與抗感染治療藥物前后相隔2～3 h，告知護士在靜滴抗感染藥物時提醒患者家屬。2021 年6 月20 日患者情況較前稍緩解，復查血常規、電解質等較前有所恢復，血常規情況變化可見圖1。肛門分泌物培養提示棒狀桿菌屬，對青霉素敏感，對喹諾酮類藥物耐藥，給予患者阿莫西林克拉維酸鉀（1.2 g，3 次/d）抗感染治療。2021 年6 月22 日患者癥狀較前好轉，白細胞、中性粒細胞恢復正常（見圖1），予以抗感染降階梯及對癥支持治療。2021 年6 月25 日患者無明顯腹痛，無惡心、嘔吐，無腹瀉、便秘，精神、睡眠、食欲較前恢復，造瘺口排便正常，小便正常，血細胞較前恢復（見圖1）。經全面治療，患者腹瀉、感染得到有效控制，骨髓抑制、低蛋白血癥、電解質紊亂基本恢復，血清鉀3.18 mmol/L，予以口服氯化鉀緩釋片（1 g,3 次/d）。患者未訴不適，精神、睡眠、食欲較前大有好轉，大小便正常。于2021年6 月28 日出院。臨床藥師囑患者出院后注意休息，合理膳食，加強營養，繼續口服氯化鉀緩釋片（2 片，3 次/d），3 d 后當地復查電解質。

圖1 患者治療期間血常規變化

3 討論

3.1 重度腹瀉發生原因及機制分析

患者術后行XELOX（奧沙利鉑200 mg，靜脈滴注，d1+卡培他濱1.5 g，口服，2 次/d 服2 周停一周，1 次/3 周）方案化療1 周期，且屬于首次化療并在口服卡培他濱第13 天出現消化道癥狀。根據《CSCO 結直腸癌診療指南（2021）》［2］推薦的化療方案和藥物用法用量，結合患者病情、體表面積等基本情況，得出患者在治療方案和用法用量方面均合理，不存在因不合理用藥或劑量計算失誤而導致的嚴重不良反應。

已知奧沙利鉑和卡培他濱都可能導致患者發生腹瀉。奧沙利鉑在鉑類藥物中引起化療相關性腹瀉的發生率最高，達41%，3 級以上發生率為5%［3］，特別是當與5-FU 聯合應用時，發生嚴重腹瀉的可能性會更大。奧沙利鉑屬于第3 代鉑類藥物，其對腫瘤細胞的殺傷作用較其他鉑類要強。奧沙利鉑屬細胞周期非特異性藥物，通過作用于DNA 而發揮其細胞毒性。對于消化系統腫瘤患者，奧沙利鉑引起腹瀉的不良反應是藥物在胃腸道對快速分裂細胞的非特異性毒性反應所致［4］。

卡培他濱在治療中引起腹瀉的發生率也較高，且其引起3～4 級嚴重腹瀉的發生率為10%～20%［5］?？ㄅ嗨麨I是5-FU 的前體藥物，是一種新型的口服制劑，可以模擬持續輸注5-FU 的抗腫瘤作用［6］，口服后經肝臟和腫瘤組織中酶的催化，在腫瘤細胞中轉換為具有細胞毒性的5-FU 起作用。5-FU 治療相關性腹瀉常為水樣或血樣便，符合該例患者情況。5-FU被磷酸化之后，對增殖的小腸細胞會比較敏感，可致小腸黏膜的損傷、腸壁細胞的壞死及炎癥發生，破壞分泌和吸收細胞數量之間的平衡，從而導致腹瀉。另外，5-FU 的生物利用度方面也具有不確定性，可能出現不可預測的5-FU 血清水平，從而導致因患者自身條件而產生的差異。而患者之間的差異可能取決于基因所決定的二氫嘧啶脫氫酶（DPD 酶）。DPD酶是5-FU 分解代謝的限速酶，其活性的高低可以直接影響5-FU 的毒副反應［7］。DPD 酶廣泛表達于肝臟、胰腺、胃腸道黏膜等組織中，若患者胃腸黏膜上缺乏DPD 酶的表達，可能將導致消化系統毒性效應增強。

患者化療后，出現Ⅳ級骨髓抑制合并發熱、感染，白細胞最低至0.52×109/L，中性粒細胞計數也低至0.15×109/L，便隱血試驗陽性（+），C 反應蛋白59.48 mg/L，血清淀粉樣蛋白A 253.2 mg/L，體溫＞38.0 ℃。不排除患者因重度骨髓抑制合并感染而導致消化道癥狀。以上原因可能共同作用，導致患者嚴重腹瀉的發生。

根據以上分析及藥品不良反應因果關系評價原則：（1）已知奧沙利鉑和卡培他濱可能導致嚴重腹瀉；（2）患者應用奧沙利鉑和卡培他濱與嚴重腹瀉反應發生時間順序合理；（3）該例患者為首次化療，可排除其他藥物導致的毒性反應；（4）患者停藥后接受相關對癥支持治療，反應好轉。綜上分析，患者發生嚴重腹瀉很可能是奧沙利鉑和卡培他濱所致。

3.2 化療相關性腹瀉的治療措施

化療相關性腹瀉是腫瘤化療中常見的不良反應，3～4 級以上嚴重腹瀉的發生可能危及患者的生命，必須給予高度重視。在本例患者救治好轉后，將化療相關性腹瀉的治療措施進行總結：（1）患者腹瀉后容易出現脫水及電解質紊亂，及時給予補液和維持電解質的平衡尤為重要，輕度腹瀉患者可給予口服補液，3～4 級重度腹瀉患者首選靜脈補液［8］，可每日通過監測尿量來觀察糾正情況；（2）給予洛哌丁胺、蒙脫石散控制腹瀉癥狀，洛哌丁胺給予起始劑量4 mg，之后每2～4 h 給藥2 mg，但應注意每日最高劑量不超過16 mg，且在給藥48 h 后癥狀無改善應停藥；（3）對于洛哌丁胺治療效果不佳的3～4級腹瀉患者，可給予奧曲肽100～150 μg，3 次/d 進行治療，難治性腹瀉患者在接受奧曲肽治療后可能達到緩解［8］；（4）還可加用丙氨酰谷氨酰胺，對受損的腸黏膜有修復作用；（5）益生菌可以通過刺激腸上皮細胞的增殖，從而促進被化療藥物損傷的腸黏膜修復［9］，可幫助患者改善相關癥狀，也可以起到一定的預防作用，但應注意與抗生素的用藥時間間隔應在2～3 h 以上，并用37 ℃以下的溫水服用；（6）對于合并白細胞、中性粒細胞嚴重降低的腹瀉患者，應給予粒細胞集落刺激因子進行治療，直至恢復或接近正常水平；（7）對于合并感染、發熱的患者，給予抗生素治療，但需警惕頭孢類藥物易導致的偽膜性腸炎；（8）對于5-FU 用藥過量或相關性重度腹瀉患者，還可以使用解毒劑尿苷三乙酸酯進行解救，但需在應用5-FU 或卡培他濱后96 h 以內進行解救［10］，本例患者入院時已錯過尿苷三乙酸酯的最佳解救時機，未考慮給予解毒劑的治療；（9）密切監護患者情況，并做好患者心理輔導。

4 結語

奧沙利鉑與卡培他濱目前已廣泛應用于消化道腫瘤的治療，給患者帶來生存獲益的同時，我們也應該警惕藥物給患者帶來的相關不良反應，嚴重的不良反應甚至會危及患者的生命。臨床藥師全程積極參與了本例患者的救治，與臨床醫師共同制定救治方案，為醫師提供相關用藥咨詢，給患者提供全程藥學監護。經過醫師、護士及藥師的共同努力，本例重度腹瀉患者救治成功。

作為臨床藥師，應嚴格審核醫囑，為臨床醫師提供專業的用藥咨詢及用藥建議，對患者進行全程用藥監護，做好患者用藥教育，避免因不合理用藥和患者自行用藥不當等因素導致藥品不良事件的發生。在跟進藥物療效的同時，要更加關注用藥安全性問題，與醫師、護士一起，共同保障患者用藥的安全性和有效性。