種族差異性藥物橋接境外臨床研究數(shù)據(jù)輔助新藥審評工作的啟示
——以鹽酸胍法辛在日本上市為例

陳衛(wèi)霖，吳明如*，葛衛(wèi)紅（1.中國藥科大學南京鼓樓醫(yī)院，南京 210008；2.中國藥科大學基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床藥學學院，南京 211198）

2017年中央國務院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》與2018年國家藥品監(jiān)督管理局組織制定并發(fā)布的《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導原則》中指出藥品注冊申請人應考慮中國藥品注冊管理要求，在對完整臨床試驗數(shù)據(jù)包分析的基礎(chǔ)上，對關(guān)鍵臨床試驗數(shù)據(jù)進行評價，以確證研究藥物的有效性，并且根據(jù)人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）關(guān)于接受國外臨床試驗數(shù)據(jù)的種族影響因素（E5）要求，需要分析中國亞組與總體人群的一致性，以支持境外臨床試驗結(jié)果外推至中國[1-3]。雖然相關(guān)政策文件對接收境外臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)有指導性的描述，但是不難看出國家對于境外數(shù)據(jù)的接受還是非常謹慎的，對于這部分內(nèi)容尚未有更細化的規(guī)定，醫(yī)藥企業(yè)在引入境外臨床試驗數(shù)據(jù)時有一定的困擾。

在接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的問題上，人種差異是最大的門檻。如何考慮種族敏感性，分析和引入藥物境外臨床試驗數(shù)據(jù)將是未來一段時間內(nèi)要討論的熱點話題，目前國內(nèi)尚缺乏這方面的研究報道。本文通過分析日本如何橋接鹽酸胍法辛緩釋片在美國的臨床試驗數(shù)據(jù)，為該藥及同類進口藥物在中國注冊申請時如何考慮種族敏感性，橋接已有境外臨床數(shù)據(jù)，輔助新藥審評審批提供參考建議。

1 鹽酸胍法辛緩釋片在中國、美國、日本的上市信息概述

2017年，衛(wèi)計委等三部門制定并下發(fā)《第二批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》，鹽酸胍法辛緩釋片系該目錄品種[4]。該藥已在美國、歐盟以及日本等地區(qū)上市，作為指南一線推薦用于單藥或作為哌醋甲酯等興奮劑的輔助治療藥物治療注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）[5-6]。鹽酸胍法辛尚未國內(nèi)上市，且上市之路進展較緩慢。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數(shù)據(jù)顯示，截至2020年4月31日，鹽酸胍法辛國內(nèi)臨床試驗登記信息只有兩條，均來自四川百利藥業(yè)，分別為“胍法辛在健康受試者中的藥物代謝動力學研究”和“胍法辛治療兒童及青少年ADHD 療效研究”，首次公示時間2017年11月27日，試驗尚在進行中。

本研究數(shù)據(jù)分別從美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官網(wǎng)、日本藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）官網(wǎng)獲取鹽酸胍法辛緩釋片在美國、日本公開的臨床試驗數(shù)據(jù)包整理所得[7-9]。2009年，美國Shire 公司開發(fā)上市了商品名為INTUNIV?的鹽酸胍法辛緩釋片，規(guī)格有1 mg、2 mg、3 mg、4 mg 四種，適應證為治療ADHD。2017年，日本鹽野義有限公司在日本上市該藥，規(guī)格為1 mg、3 mg 兩種，適應證與INTUNIV?相同。兩國在藥物規(guī)格與用法用量方面存在差異，如表1所示。

表1 鹽酸胍法辛緩釋片在美國和日本上市信息對比[7-9]Tab 1 Registration of guanfacine HCL sustained-release tablets in the United States and Japan[7-9]

2 鹽酸胍法辛緩釋片在美國受試者中的部分數(shù)據(jù)分析

如表2及表3所示，美國公布的該藥編號為301、304 兩項關(guān)于高加索人與其他人種的亞組分析的研究數(shù)據(jù)顯示，部分劑量組與安慰劑相比，該藥物在高加索人與其他人種中的療效可能存在差異。兩項研究以ADHD 評分量表（ADHDRS-IV）作為ADHD 臨床評估指標。301研究顯示:在高加索人中，鹽酸胍法辛緩釋片4 mg 劑量組與安慰劑組相比，療效顯著提高（P＜0.0001）；但在其他人種中，4 mg 劑量組與安慰劑組相比，療效并未提高，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.55）。304 研究顯示：在高加索人中，鹽酸胍法辛緩釋片3 mg 劑量組與安慰劑組相比，療效顯著提高（P＝0.019），但是在其他人種中，3 mg 劑量組與安慰劑組相比，療效并未提高，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.053）。在其他人群中，1 mg 劑量組與安慰劑相比，療效顯著提高（P＝0.008），而高加索人1 mg 劑量組與安慰劑組相比，其療效并未顯著提高，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.114）。

分析FDA 公布的鹽酸胍法辛在美國完成的臨床試驗數(shù)據(jù)可知，該藥療效在不同人種之間存在差異，所以，日本相關(guān)企業(yè)在進口該藥品時是無法直接全部引用其在美國的臨床試驗數(shù)據(jù)來進行藥物的注冊申請，需要增加橋接研究來完成數(shù)據(jù)的銜接過程。

3 鹽酸胍法辛在日本的上市策略

3.1 在日本國內(nèi)完成1 期成人藥代動力學研究

分析該藥在日本的臨床研究數(shù)據(jù)包可知，1 期研究中，日本在本國重新開展了“健康成人藥代動力學研究”和“健康成人的生物等效性研究”兩項研究，其他1 期臨床試驗的數(shù)據(jù)皆直接引用境外數(shù)據(jù)，如表4所示。

在日本開展的 “健康成人藥代動力學研究”部分數(shù)據(jù)如表5所示，美國健康成人口服鹽酸胍法辛的藥代動力學參數(shù)如表6所示，以2 mg 劑量組為例，日本受試者峰濃度Cmax＝2.7 ng·mL－1、達峰時間tmax＝5 h，美國受試者Cmax＝1.59 ng·mL－1、tmax＝6 h，日本受試者的吸收速度快于美國受試者；日本受試者血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）＝46.08 ng·h·mL－1，美國受試者AUC＝55.0 ng·h·mL－1，日本受試者吸收程度略低于美國受試者；日本受試者的清除速度常數(shù)CL/F＝45.6 L·h－1，美國受試者的CL/F是40.44 L·h－1，在

日本受試者的代謝速率略快于美國受試者。綜上所述，2 mg 鹽酸胍法辛的給藥方案在日本和美國受試者之間存在明顯的藥代動力學差異，因此該藥臨床用法用量需要根據(jù)日本人群情況進行重新調(diào)整。

表2 研究301 中按隨機劑量和種族分組劃分的ADHD-RS-IV 總分[8]Tab 2 ADHD-RS-IV total score by randomized dose and race subgroups in study 301[8]

表3 研究304 中按隨機劑量和種族分組劃分的ADHD-RS-IV 總分[8]Tab 3 ADHD-RS-IV total score by randomized dose and race subgroups in study 304[8]

表4 日本鹽酸胍法辛緩釋片上市兒童ADHD 臨床試驗概要(1 期)[9]Tab 4 Clinical trial summary of guanfacine hydrochloride sustained-release tablets in children with ADHD in Japan (phase 1)[9]

表5 日本健康成人口服鹽酸胍法辛藥物代謝動力學參數(shù)[9]Tab 5 Pharmacokinetic parameter of oral guanfacine hydrochloride in healthy adults in Japan[9]

表6 美國健康成人口服鹽酸胍法辛的藥代動力學參數(shù)[8]Tab 6 Pharmacokinetic parameter of oral guanfacine hydrochloride in healthy adults in American [8]

3.2 日本國內(nèi)完成2/3 期臨床試驗無縫研究

數(shù)據(jù)對比發(fā)現(xiàn)該藥物日本受試者藥動學特征與美國受試者藥動學特征存在差異，無法直接使用該藥物在美國申報上市的2 期與3 期臨床試驗數(shù)據(jù)，需要完成適當?shù)臉蚪釉囼瀬磉M行橋接。為了進一步節(jié)省研發(fā)時間與成本，日本企業(yè)創(chuàng)造性的進行2/3 期臨床研究，這部分研究屬于無縫臨床研究，是適應性臨床設(shè)計。這樣的設(shè)計方法可以降低安慰劑/劣效組對受試者的傷害，并節(jié)省由于臨床試驗分期之間重新啟動的時間。如表7所示，在2 期研究中，日本企業(yè)首先直接橋接了美國“ADHD 兒童的2 期研究”和“在患有ADHD 兒童中使用中樞興奮劑進行的2 期研究”，然后采用2/3 期無縫設(shè)計，通過一個10 周的短期的安慰劑對照的多臂試驗，分別比較不同劑量組（0.04、0.08、0.12 mg·kg－1）相對于安慰劑組的優(yōu)越性，并評估安全性和藥代動力學，找到合適安全有效的劑量后直接進行了51 周的長期用藥的安全性和有效性評估，其余3 期研究項目均引用美國3 期臨床研究，如表8所示。

表7 日本鹽酸胍法辛緩釋片兒童ADHD 臨床試驗概要 (2 期、2/3 期研究)[9]Tab 7 Clinical trial summary-2 of Japanese guanfacine hydrochloride sustained-release tablets in children with ADHD (phase 2 and phase 2/3)[9]

表8 日本鹽酸胍發(fā)辛緩釋片上市時引用美國的3 期研究數(shù)據(jù)包[9]Tab 8 Data package of American phase 3 study cited during the marketing guanfacine hydrochloride sustained-release tablets in Japan [9]

3.3 在日本國內(nèi)完成成人臨床試驗擴大藥物應用范圍

如表9所示，日本企業(yè)研發(fā)鹽酸胍法辛緩釋片除了橋接美國在兒童適應證方面的研究之外，還通過增加成人1 期、3 期臨床試驗，拓展了鹽酸胍法辛緩釋片在成人應用的適應證，通過臨床研究拓展了鹽酸胍法辛緩釋片的臨床價值。

表9 日本鹽酸胍法辛緩釋片成人ADHD 臨床試驗概要(1 期、3 期研究)[9]Tab 9 Clinical trial summary of guanfacine hydrochloride sustained-release tablets in Japanese adults with ADHD (phase 1 and phase 3 studies)[9]

4 鹽酸胍法辛緩釋片日本上市案例對中國注冊部門接受境外數(shù)據(jù)作為審評證據(jù)的啟示

4.1 引入境外臨床試驗數(shù)據(jù)輔助藥品審評的一般原則

在考慮引入境外臨床試驗數(shù)據(jù)時，人種差異是最大的門檻，ICH E5 中指出：如果在一個地區(qū)獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)符合新地區(qū)的證據(jù)要求，考慮到兩個地區(qū)間可能存在內(nèi)在或外在的種族差異時，可以通過增加一個橋接研究使現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)能夠外推至新地區(qū)人群[10-11]。在日本，進口藥品注冊申請時，若國外已有臨床資料滿足審查要求，制藥企業(yè)可以提交不含有臨床試驗資料的新藥申請[12]，若無法滿足審查要求時，日本需要在種族敏感性指導下開展橋接研究來接受境外的臨床試驗數(shù)據(jù)，在橋接研究數(shù)據(jù)符合審查要求后可將國外的臨床研究數(shù)據(jù)外推至日本。在韓國，外國臨床數(shù)據(jù)可以被完全或部分接受，3 期臨床試驗不強制要求進行橋接試驗，當申請文件中資料不足時才會被要求進行附加的橋接研究[13]。我國藥審部門在考慮接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)時，除了追求提高資源利用率與審評效率，還需重點考慮種族差異性問題，從數(shù)據(jù)的準確性、全面性、真實性、可溯源性、合法性等方面入手，在嚴謹分析境外臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上選擇全部接受或部分接受，屬于部分接受情況的，企業(yè)可增加橋接研究來補充數(shù)據(jù)。

4.2 對種族差異性藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的分析與審查建議

筆者認為，應該分以下兩種情況來對境外臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析與審查：

第一，原研國并非ICH 成員國（美國、歐盟、日本），考慮到ICH E5 未被非成員國的藥監(jiān)部門認可實施，其對藥物臨床研究的要求與我國相差較大，這類藥物在我國注冊申請時應該按照藥監(jiān)部門要求重新在我國境內(nèi)開展藥物臨床試驗。

第二，原研國是ICH 成員國的，應該分以下三步來完成分析與審查：① 從境外完成的臨床藥物試驗中是否可以獲得境外中國受試者的藥物代謝動力學（pharmacokinetics，PK）、藥物效應動力學（pharmacodynamics，PD）與安全性信息，若無境外中國受試者參與或者樣本量不足以滿足審查需求的，可以考慮在中國境內(nèi)增加橋接研究來明確藥物在中國人群中的PK、PD 特征與安全性；② 若境外的臨床試驗可以獲得符合審查要求的境外中國受試者信息，進一步分析境外中國受試者的PK 與PD 特征是否具有相關(guān)性、是否與總體人群保持一致，若出現(xiàn)了顯著差異，則說明該藥物可能存在種族差異，這種情況下境外的臨床研究數(shù)據(jù)是不能被全部接受的，可通過在中國境內(nèi)增加橋接研究來部分接受境外的臨床試驗數(shù)據(jù)；③ 若境外中國受試者的PK、PD 特征與總體人群保持一致，提示該藥物的境外臨床試驗數(shù)據(jù)可以證明其納入研究的給藥方案PK、PD 特征以及安全性在中國人群與總體人群中保持一致，可以考慮全部接受境外臨床研究數(shù)據(jù)，若藥物具有非線性的PK 特征、窄治療窗等特征，即使境外中國受試者數(shù)據(jù)可以證明其與總體人群具有一致性，也要謹慎對待，仍然要在中國境內(nèi)開展橋接研究。

4.3 設(shè)計橋接研究的考量點

當境外的臨床試驗數(shù)據(jù)無法滿足審查要求時，可考慮增加橋接研究來部分引入境外的臨床試驗數(shù)據(jù)，橋接研究主要目的是回答藥物種族敏感性問題，所以橋接研究的設(shè)計與執(zhí)行都應該在種族敏感性指導下開展。橋接研究可分為1 期PK 比較研究及2/3 期有效性研究。1 期 PK 比較研究需要在中國境內(nèi)采取與境外臨床研究相同的給藥方案，分別在單次給藥與多次給藥條件下開展研究，將研究結(jié)果與境外臨床研究數(shù)據(jù)結(jié)果進行對比，若結(jié)果提示中國受試者的PK 特征與總體人群具有一致性，則在同樣的給藥方案下開展2/3 期的臨床確證試驗，完成后方可在中國進行藥品評審工作。若1 期PK 比較研究顯示中國人群與總體人群存在差異，則需要根據(jù)研究結(jié)果重新調(diào)整給藥方案，然后開展調(diào)整后的給藥方案在中國人群中的2/3 期臨床確證試驗。