長期服用氫氯噻嗪致代謝紊亂患者的藥學(xué)實踐與思考

張明媛，蘇顯財，蔣丹容，姜政華，原海燕（.福建省南平市第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 南平 353000；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 400）

氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）是臨床上常見的利尿劑，主要通過抑制遠端小管前段和近端小管對氯化鈉的重吸收，達到利尿的作用。但同時尿鉀、磷、鎂等離子排泄也增加，造成電解質(zhì)紊亂，還可能引起尿酸升高、糖代謝、脂代謝的異常[1]。本文以1 例擅自服用氫氯噻嗪30 余年致嚴(yán)重低鉀血癥合并糖、脂、尿酸代謝異常患者為例，探討臨床藥師參與藥源性代謝紊亂患者的藥學(xué)實踐與心得體會。

1 臨床資料

1.1 入院基本情況

患者，女，70 歲，因“反復(fù)四肢乏力半月”于2019年11月12日入院。自述入院前半月無明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，四肢力弱，尚能行走，伴有食欲減退，由1 碗稀飯/餐減至半碗/餐，日常偏食素菜，余無異常。就診本院急診，查生化全套：鉀 2.06 mmol·L－1↓，鈉 132.00 mmol·L－1↓，氯 79.00 mmol·L－1↓，葡萄糖7.86 mmol·L－1↑，尿酸529.86 μmol·L－1↑，三酰甘油2.04 mmol·L－1↑，膽固醇 5.27 mmol·L－1↑，低密度脂蛋白 3.45 mmol·L－1↑。入院測血壓110/70 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。血常規(guī)、甲狀腺功能常規(guī)未見明顯異常。患者既往反復(fù)尿少30年余，未重視未診治，自行服用“雙克片（氫氯噻嗪）”利尿治療，逐漸自行加量至每日5 ～6 片（25 mg /片），平素?zé)o訴特殊不適，偶感乏力，否認(rèn)高血壓。雙下肢肌力4 ＋級，雙上肢肌力、四肢肌張力正常，余體格檢查無特殊。入院診斷：① 低鉀原因待查；②電解質(zhì)代謝紊亂：低鈉低氯；③ 高尿酸血癥；④ 混合型高脂血癥。

1.2 診療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護

患者入院后，低鉀血癥診斷明確，立即囑患者停用氫氯噻嗪片，并積極補鉀治療：① 囑其主動食用富含鉀的食物，如肉、青菜、水果、豆類等；② 靜脈、口服積極補鉀。住院6 d 補充氯化鉀量分別為7 g、6.5 g、3.5 g、5 g、7 g、5.5 g。血氣：酸堿度7.524 ↑、氧分壓69.2 mmHg ↓、碳酸氫根 32.9 mmol·L－1↑、標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根 32.8 mmol·L－1↑、實際堿剩余濃度9.2 ↑，符合代謝性堿中毒。氯化鉀注射液中鉀離子（K＋）可強烈刺激血管壁，興奮相應(yīng)神經(jīng)，引起血管收縮，甚至痙攣，故靜脈補鉀多會出現(xiàn)疼痛感[2]。臨床藥師告知護士、患者及其家屬500 mL 氯化鉀氯化鈉注射液滴注時間應(yīng)≥2 h。

入院第2日（11月13日），患者述四肢乏力較前改善，食欲增加，無頭痛、惡心、嘔吐，無肢體麻木、抽搐。空腹血糖7.12 mmol·L－1↑，午餐后2 h-晚餐后2 h-睡前血糖為10.7-9.2-8.8 mmol·L－1。8：00、16：00、00：00的皮質(zhì)醇分別為13.77、5.37、4.96 μg·dL－1。入院第3日（11月14日）空腹血糖 12.9 mmol·L－1↑，糖化血紅蛋白 6.4%↑。尿微量白蛋白4.17 mg/（g·Cr）、尿蛋白定量 39.74 mg/（g·Cr）。根據(jù)患者血糖、血脂、尿酸情況，考慮是否開始降糖、降脂、降尿酸治療，臨床藥師認(rèn)為患者血糖、血脂、尿酸升高可能與長期自行服用氫氯噻嗪片有關(guān)，建議繼續(xù)監(jiān)測，暫不增加藥物，醫(yī)師接受建議。24 h尿鉀：89.4 mmol（51.15 ～102.31 mmol·24 h－1）、24 h 尿 鈉：162 mmol（130.5 ～217.6 mmol·24 h－1）、24 h 尿 氯：237 mmol ↓（282.1 ～423.1 mmol·24 h－1）。心電圖顯示：正常范圍心電圖。腎上腺CT 示：左側(cè)腎上腺結(jié)合部增粗。入院第6日（11月17日），患者無述四肢乏力，食欲增加，無頭痛、惡心、嘔吐，無肢體麻木、抽搐。血壓波動在91 ～121/64 ～81 mmHg。腎上腺CT 增強示：左側(cè)腎上腺結(jié)合部增粗并呈類結(jié)節(jié)樣改變，考慮皮質(zhì)增生可能。患者血壓、皮質(zhì)醇結(jié)果無明顯異常，暫不排除“特發(fā)性醛固酮增多癥”。入院第7日（11月18日），患者血鉀正常，食欲恢復(fù)正常，無述四肢乏力，病情好轉(zhuǎn)，辦理出院，出院帶藥螺內(nèi)酯片，臨床藥師對患者進行用藥教育：① 目前定期檢測血鉀已在正常范圍下限，螺內(nèi)酯可增加血鉀，但仍需監(jiān)測血鉀，以免出現(xiàn)高鉀血癥。當(dāng)出現(xiàn)心臟不適、皮膚蒼白、濕冷、麻木、乏力等癥狀時應(yīng)前往醫(yī)院診治。② 定期監(jiān)測血糖、血脂、尿酸等生化指標(biāo)，規(guī)律飲食、加強鍛煉。患者住院及隨訪期間電解質(zhì)（K＋、Na＋、Cl－）變化如圖1。

圖1 患者住院及隨訪期間電解質(zhì)（K＋、Na＋、Clˉ）變化Fig 1 Changes in electrolytes（K＋，Na＋，and Clˉ） during hospitalization and follow-up

2 治療藥物分析與討論

2.1 低血鉀

氫氯噻嗪是利尿劑中最為常用的藥物，通過抑制遠端小管前段和近端小管對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na＋-K＋交換，K＋分泌增多。Na＋（陽離子）的重吸收增加，使陰離子相對缺乏，造成負(fù)的電勢差，促使K＋和H＋分泌進入集合管，最終導(dǎo)致尿鉀流失。K＋、H＋的丟失，導(dǎo)致患者同時出現(xiàn)低鉀血癥和代謝性堿中毒[3]，表現(xiàn)為腹脹、惡心、畏食、乏力等，輕、中度低鉀血癥沒有明顯的臨床癥狀，且其表現(xiàn)取決于血鉀降低的速度和程度。一般情況下，血鉀濃度越低對機體的影響越大，慢性失鉀者，臨床癥狀可不明顯[1，4]。本例患者因長期少尿，服用氫氯噻嗪片自覺效果好，便開始自行購買氫氯噻嗪片，并擅自增加藥量達到150 mg·d－1（說明書不建議氫氯噻嗪的日劑量＞100 mg）。另外，患者左側(cè)腎上腺結(jié)合部增粗并呈類結(jié)節(jié)樣改變，但血壓正常，暫不排除“特發(fā)性醛固酮增多癥”，可能影響血鉀。第三，患者近半月食欲減退，進食減少，鉀攝入不足。因此考慮上述原因?qū)е碌幕颊弑敬螄?yán)重低鉀血癥發(fā)生，其中藥物因素導(dǎo)致原因更大。

2.2 高血糖

氫氯噻嗪另一嚴(yán)重不良反應(yīng)是血糖代謝紊亂，噻嗪類利尿藥對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）有一定激活作用，RAAS 激活影響機體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。氫氯噻嗪雖然可以利尿，但長期服用抑制了患者胰島素的分泌，減少機體各組織利用葡萄糖，使患者的血糖升高，通常表現(xiàn)為在患者服藥1 ～2 個月后，患者的血糖會升高，患者停藥后癥狀會自行恢復(fù)，當(dāng)K＋低于3.5 mmol·L－1時，更易引發(fā)血糖代謝異常和增加惡性心律失常的發(fā)生率[5]。血糖升高程度與血鉀降低的程度相關(guān)，并且鉀劑的補充可降低血糖異常的發(fā)生[6]。患者入院前否認(rèn)糖尿病，但空腹血糖最高12.9 mmol·L－1↑、糖化血紅蛋白6.4%↑。根據(jù)以上理論，臨床藥師認(rèn)為不能僅僅憑此時血糖便開始降糖治療，建議停用氫氯噻嗪后監(jiān)測血糖，醫(yī)師采納建議未增加降糖藥物治療。患者入院停用氫氯噻唪后，空腹血糖從12.9 mmol·L－1降至6.1 mmol·L－1，餐 后2 h 血糖從11.2 mmol·L－1降至8.5 mmol·L－1，隨訪過程中未監(jiān)測血糖。

2.3 高血脂

噻嗪類利尿藥引起脂代謝異常主要機制可能是增加胰島素抵抗及對脂肪儲存的再分布，特別是在高血壓和腹型肥胖患者中。胰島素增加抑制游離脂肪酸釋放，導(dǎo)致脂肪分解減少。表現(xiàn)為輕度增加，對年輕高血壓患者的危險大于老年病例，同時膽固醇升高在男性較女性明顯[1]。本例患者血脂水平：三酰甘油 2.04 mmol·L－1↑，膽固醇 5.27 mmol·L－1↑，低密度脂蛋白 3.45 mmol·L－1↑，其中膽固醇、低密度脂蛋白高于上限值，符合文獻描述。

2.4 高尿酸

幾乎所有的利尿劑都可以導(dǎo)致高尿酸血癥，并以袢利尿劑和噻嗪類利尿劑等排鉀利尿劑最常見。這類利尿劑主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部Na＋、H＋的重吸收，產(chǎn)生伴有失Na＋、Cl－、K＋、H＋的利尿作用，使血容量和細胞外液減少。由于血容量減少，尿酸從腎小球的濾過減少，同時近曲小管對H2O、Na＋的重吸收增加，尿酸重吸收也隨之增加[7-8]。此外噻嗪類利尿劑和吲噠帕胺為弱酸性化合物，可爭奪尿酸分泌部位，使腎小管對尿酸的分泌減少。利尿劑對尿酸的不良影響呈量效關(guān)系，多見于大劑量（每日50 ～100 mg氫氯噻嗪或氯噻酮）或長期應(yīng)用時[9]。患者入院尿酸為529.86 μmol·L－1↑，出院前降至454.8 μmol·L－1↑，因此考慮患者尿酸升高可能與長期服用氫氯噻嗪有關(guān)。

3 總結(jié)與思考

患者出院后，臨床藥師每2 個月電話回訪一次，告知患者的乏力可能與患者長期不正確服用氫氯噻嗪片有關(guān)，也可能與腎上腺結(jié)合部增粗有關(guān)，并且血糖、血脂、尿酸都會有增高，提醒患者注意觀察癥狀、復(fù)查電解質(zhì)與其他生化指標(biāo)。患者述出院帶藥服用完后停藥2 個月，再次出現(xiàn)全身乏力、食欲減退的癥狀，遂購買螺內(nèi)酯與氯化鉀緩釋片服用后，癥狀得到緩解。臨床藥師再次囑咐患者不可擅自增減、停用藥物，應(yīng)前往醫(yī)院或衛(wèi)生院監(jiān)測血鉀與其他指標(biāo)，調(diào)整用藥方案。