中藥輔助紫杉醇-順鉑方案經導管動脈灌注化療治療不可切除非小細胞肺癌的臨床研究

黃坤林， 張秀美， 宋偉祥， 劉玉金

我國肺癌發病率和死亡率高居各癌癥的首位［1］。外科手術切除是非小細胞肺癌（NSCLC）患者的首選治療模式，但約60%肺癌患者初次診斷即為進展期，手術切除率不及半數［2］。近年來，微創治療技術經動脈灌注化療（TAI）對不可切除肺癌發揮了重要作用，文獻報道逐漸增多［3-4］。越來越多的研究證實以支氣管動脈灌注化療為主的TAI對晚期肺癌患者取得了滿意的臨床療效［5-6］。諸多研究表明，中醫藥具有提高自身免疫及抑制腫瘤的作用，其在延長肺癌患者生存期、改善生存質量、控制腫瘤進展及減少腫瘤轉移等方面均有療效［7-9］。本研究旨在評價中藥輔助TAI治療不可切除NSCLC的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例來源2014年1月1日至2018年12月31日上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院住院的NSCLC患者。

1.1.2 入組標準 ①細胞病理學確診的NSCLC患者；②影像學評估不可切除或拒絕手術、靜脈化療、放療、局部消融、粒子植入、分子靶向治療者等治療者；③經TAI治療或經清肺消積方輔助TAI治療者；④中醫證型為“脾虛痰濕型”者；⑤未接受其他特殊治療者；⑥臨床病歷相關資料記錄完善；⑦性別年齡不限，卡氏評分（KPS）評分≥60分。

1.1.3 排除標準 ①有心、肝、腎等嚴重疾病患者，及其功能嚴重障礙者、精神病患者；②有第2種原發腫瘤患者；③非肺部原發腫瘤患者；④凝血功能障礙、活動性感染、活動性出血不能糾正者；⑤骨髓抑制嚴重及其他化療相關禁忌者。

1.1.4 診斷標準 肺癌按照2018年中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發性肺癌診療指南（2018版）中原發性NSCLC的病理學診斷標準。分期采用國際抗癌聯盟（UICC）2017年第8版分期標準。中醫證型根據2014年《惡性腫瘤中醫診療指南》（林洪生主編，人民衛生出版社）擬定肺癌脾虛痰濕型，主癥為咳嗽，神倦易疲，乏力氣短；次癥為痰白質清，較多，納呆懶言，胸悶，面色恍白，大便溏稀。舌質淡，舌體胖，邊有齒痕，苔白滑，脈濡緩或滑。以上主癥必備，兼有2項次癥在合并舌脈即為脾虛痰濕證。

1.2 方法

1.2.1 西醫組療法 接受TAI治療，采用紫杉醇135 mg/m2與順鉑75 mg/m2方案，每3周1療程。TAI治療一般選擇股動脈穿刺入路，少數經橈動脈入路。灌注化療后，在透視下緩慢地漂注混合對比劑的明膠海綿栓塞顆粒（規格150～350μm，杭州愛立康公司）栓塞腫瘤供血動脈（圖1）。TAI每3周重復，直到腫瘤進展或因體力狀態等原因無法繼續。

圖1 TAI方法

1.2.2 中西醫組療法 在接受TAI治療的同時，還接受中藥治療，治療以清肺消積方為基本方辨證加減。黨參15 g，黃芪30 g，陳皮10 g，半夏6 g，炒白術15 g，茯苓12 g，魚腥草30 g，金蕎麥15 g，望江南30 g，石上柏15 g，浙貝母9 g，夏枯草15 g，甘草6 g組成。中藥由上海中醫藥大學附屬岳陽醫院中藥房提供，水煎服，每天1劑，分早晚2次服，每次約200 mL，共約400 mL，服用3周為1周期。

1.2.3 療效觀察

1.2.3.1 遠期療效評價：隨訪并記錄所有入選患者的疾病無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從第一次治療到首次檢查顯示腫瘤進展（PD）的時間長度。那些從未穩定過的患者被定義為有0個月的PFS。生存期（overall survival，OS）的定義是從第一次治療到患者死亡的時間長度。如截止至最后一次隨訪時間患者尚未死亡，則在研究中視為截尾數據，以PFS和OS評價兩種治療方式的遠期療效。

1.2.3.2 近期客觀療效評價：依據CT、MRI、PET-CT等影像學檢查，評估肺癌患者治療前后的腫瘤控制情況，參照實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1標準，于患者治療前后收集數據，評價兩種治療方式的近期療效?？陀^緩解率=（CR+PR）/總例數×100%；臨床獲益率=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.2.3.3 化療不良反應：參照世界衛生組織《抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準》進行評價，分為0～Ⅳ度，以0度為無反應，Ⅰ度為輕度反應，Ⅱ度為中度反應，Ⅲ度以上視為嚴重反應。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0版本統計軟件進行數據分析。運用χ2檢驗肺癌患者的基線分布，P＞0.05被認為差異無統計學意義。釆用Kaplan-Meier乘積極限法進行單因素生存分析，計算各組OS和PFS以及兩組6個月、1年、2年生存率，通過log-rank檢驗繪制生存率曲線進行比較。P＜0.05被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線數據資料

總共采集合格病例103例，其中西醫組病例71例，中西醫組病例32例。兩組患者性別。年齡分布經χ2檢驗P＞0.05，無統計學意義，說明兩組性別分布均衡，具有可比性（表1）。

表1 基線數據

2.2 遠期療效

西醫組的平均生存期為（10.5±1.1）個月，中西醫組為（15.5±2.4）個月；西醫組的中位生存期為（7.0±0.5）個月，中西醫組為（12.0±2.0）個月。西醫組的6個月生存率為64.8%，中西醫組為71.9%；西醫組的1年生存率為26.8%，中西醫組為43.8%；西醫組的2年生存率為8.5%，中西醫組為18.8%。兩組的生存期、平均生存期、中位生存期及生存率（6個月、1年和2年生存率）中西醫組均高于西醫組，經Log-rank檢驗，χ2＝4.453，P＝0.035，差異有統計學意義（圖2）。

圖2 兩組生存曲線圖-總生存期

西醫組平均PFS為（7.8±1.0）個月，中西醫組為（12.6±2.2）個月；西醫組中位PFS為（5.0±0.6）個月，中西醫組為（9.0±1.6）個月。中西醫的平均PFS和中位PFS均高于西醫組，經Log rank檢驗，χ2＝4.997，P＝0.025，差異有統計學意義（圖3）。

圖3 兩組PFS生存曲線圖-無疾病進展期

2.3 近期實體瘤客觀療效比較

中西醫組的客觀緩解率和臨床獲益率均比西醫組高，P＞0.05，兩者差異無統計學意義。表明對于NSCLC患者，TAI治療仍起主要作用，加用中藥沒有明顯提高近期實體瘤客觀緩解的作用。見表2。

表2 兩組治療后實體瘤控制情況 n%

2.4 化療不良反應比較

見表3。西醫組的不良反應總發生率是80.1%，中西醫組的不良反應總發生率是46.9%；西醫組的中度、重度不良反應發生率分別為29.6%、16.9%；中西醫組的中度、重度不良反應發生率分別為9.4%、3.1%，P＜0.05，提示中西醫治療方式在減少不良反應方面更具有優勢。

表3 兩組治療后不良反應比較 n

3 討論

中醫藥治療肺癌已經有兩千多年的歷史，是我國腫瘤學領域的特色療法。中醫藥在預防癌前病變，降低化療后不良反應等方面有明顯的優勢。研究顯示，中藥聯合化療治療肺癌不僅能刺激食欲、增加體重、改善生活質量，而且可提高免疫功能，減輕化療后毒副反應，且無明顯不良作用［10］。

肺癌屬于中醫學的 “肺積”、“痞癖”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范疇。其病因病機主要是肺之氣陰耗傷，加之穢濁邪毒之氣侵襲，致肺失宣降，邪氣滯留于肺，郁而化痰而發病，屬本虛標實之證。因此，肺癌患者多見脾虛痰濕型，治宜健脾化痰，清肺消積。自擬清肺消積方中重用黨參補中益氣，養血生津；佐以黃芪、白術益氣健脾，固表止汗，起到表里兼顧的作用；茯苓健脾滲濕，健脾以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；望江南、石上柏有清熱解毒抗癌之效；夏枯草消腫散結；金蕎麥清熱解毒、祛痰利咽；魚腥草清熱解毒；陳皮、半夏理氣燥濕化痰，浙貝母解毒散結，化痰止咳；甘草健脾和中，調和諸藥，合而成方，共奏益氣化痰，解毒抗癌之功。

血管生成對于腫瘤的生長至關重要，也是經血管進行區域性治療的解剖基礎。目前越來越多的學者接受肺癌的供血動脈主要是支氣管動脈、肋間動脈、胸廓內動脈、膈動脈等體循環動脈的觀點。

TAI是將抗腫瘤藥物直接注入到局部腫瘤病灶中，所以一般只需要全身靜脈化療的一半藥物劑量［11］。然而其在腫瘤局部的抗腫瘤效果，卻是同種等量藥物的靜脈化療的2～6倍［12］。因此，TAI可以通過使用相對少量的化學藥物來達到腫瘤區域較高的有效濃度［12］。而降低全身不良反應。這也是TAI能以較低的毒性達到良好療效的原因。所以不僅加大了對腫瘤的殺傷，還減少了化療藥物對患者的不良作用，提高了腫瘤的治療效率和患者的生存質量［12］。另外，在保證安全的前提下給予適當栓塞阻斷腫瘤血供也是獲益的重要保障。

本研究顯示中藥輔助TAI治療不可切除NSCLC，提高了臨床療效及安全性。不僅改善了肺癌患者的生活質量，還減輕了化療后不良反應，大大延長了患者的OS。

綜上，本研究表明中藥輔助TAI治療能延長NSCLC患者的生存期，提高患者的生存率，改善患者的生存質量，以及降低患者的介入化療后的不良反應，是一種安全有效的肺癌治療模式。因回顧性研究有其局限性，結果可能存在偏倚，有待進一步大樣本隨機對照研究。