半夏厚樸湯治療反流性食管炎的理論機制探討

李琳琳 朱方石,2

1.南京中醫藥大學第三臨床醫學院，江蘇南京 210028；2.江蘇省中醫藥研究院中西醫結合臨床研究室，江蘇南京 210028

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是胃內容物包括十二指腸液反流入食管，其內酸性物質導致食管黏膜破損引起的慢性炎癥，屬于胃食管反流病（gastroesophageal refluxdisease，GERD）范疇，約1/3 的GERD患者存在RE。近年來我國RE 的發病率呈逐年上升趨勢，目前普遍認為，RE 的部分患者已進入“難治性”階段，其反復發作與食管癌或賁門癌及喉癌的發病相關[1]。因此，有效控制RE 的發生發展對降低食管癌、賁門癌及喉癌的發病具有重要意義。現代醫學質子泵抑制劑能明顯改善RE 的臨床癥狀，但其使用1 年以上引起的較多副作用及居高不下的復發率引起了普遍關注，而半夏厚樸湯被認為是治療RE 的有效方劑之一，并于2017 年被中華中醫藥學會脾胃病分會[2]推薦為治療RE 的常用方劑。為進一步解釋半夏厚樸湯對RE 治療作用的科學依據，本文僅從理論角度對半夏厚樸湯治療RE 的效果機制試做探討。

1 RE 發病主要與氣郁痰凝、濕阻血瘀等病理因素相關

中醫對RE 的病機研究普遍認為，RE 雖然病理變化多端，但病初多為因虛致實，脾胃虛弱為本病發病的基礎，胃失和降、胃氣上逆為基本病機[3]。近年來中醫藥診治GERD 在多方面取得了一定的進展，為了更好地指導臨床工作，中華中醫藥學會脾胃病分會發布了《胃食管反流病中醫診療專家共識意見（2017）》[2]，對GERD 的病因證治進行了規范，共識認為，GERD 因素體虧虛，或久病耗傷正氣，從而導致脾胃虛弱，氣機升降失常，濁氣內生，氣逆、食滯、火郁、痰凝、濕阻、血瘀相兼為病，RE 病機亦是如此。有學者[4]檢索各數據庫，篩選出292 篇文獻，最終錄入病例332 例，共17 種證型，其中肝胃不和證（34.34%）、肝胃郁熱證（17.17%）、脾胃濕熱證（7.83%）、氣郁痰阻證（7.23%）、脾虛氣滯證（7.23%）為主要證型。該文獻中共出現6 種病位證素（脾、胃、肝、經絡、膽、肺），其中脾（37.82%）、胃（37.71%）、肝（22.18%）所占比例最多；14 種病性證素（內熱、氣逆、氣虛、痰、氣郁、氣滯、內濕、內寒、內燥、血瘀、陰虛、陽虛、食積、水），其中內熱（20.08%）、氣逆（12.85%）、氣虛（11.79%）、痰（11.38%）、氣郁（10.73%）所占比例均超過10%。可見中焦氣機升降失常為RE主要病機，多表現為氣逆、氣虛、氣郁，并可兼有痰、內熱、血瘀等。RE 病位雖然在食管，但重點在胃，疾病的發生與肝脾密切相關。因此治療上常主張以理氣和胃降逆為中心治法，臨證時酌情佐以清肝泄火、健脾化痰、活血化瘀等。

2 半夏厚樸湯組方藥物契合RE 主要病證

半夏厚樸湯源于漢代張仲景《金匱要略》，為國家中醫藥管理局及國家藥品監督管理局制定頒布的《古代經典名方目錄（第一批）》方劑之一。該方由半夏、厚樸、茯苓、生姜、紫蘇葉組成。《金匱要略》載本方具有“行氣散結，降逆化痰”的作用，并曰“咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之”，用治于“咽中異物感，吐之不出，吞之不下”之病證，其癥狀描述頗類當今RE 的主要臨床表現。RE 各證型主要臨床表現各不相同：氣郁痰阻證——咽喉不適如有痰梗、胸膺不適；肝胃郁熱證——燒心、反酸；膽熱犯胃證——口苦、咽干、燒心；瘀血阻絡證——胸骨后灼痛、刺痛；中虛氣逆證——反酸或泛吐清水，噯氣或反流；脾虛濕熱證——餐后反酸、飽脹[2]。而從半夏厚樸湯的組方結構來看，半夏味辛、微苦，入膽、脾、胃三經，辛溫入胃，重在化痰散結、降逆和胃，消除積聚于肺中的痰飲，使胸中氣血得以暢達，治療咽喉、胸膺不適，亦能緩解反酸、噯氣、咽部不適等胃氣上逆的癥狀，為君藥；厚樸苦辛性溫，歸脾、胃經，行氣、燥濕、除滿、降逆，以增半夏散結降逆之效，為臣藥；茯苓性味甘、淡、平，歸心、肺、脾經，能滲濕健脾，緩解濕熱困脾之反酸、飽脹，亦能佐助半夏散結降逆；對于生姜的應用，取其辛溫散結、溫中止嘔之效，用于治療泛吐清水之癥，亦可佐制半夏之毒；紫蘇葉芳香行氣，降氣舒肝，助厚樸行氣寬胸，宣通胸膺郁結之氣。“氣行則血行”，對于瘀血阻絡之證，本方亦有一定的療效。這一結果正是“方證相應”的機制所在，即“有是證用是方”。

眾所周知，中醫取得療效的重要基礎為“方證相應”，半夏厚樸湯在RE 中醫常規辨病的基礎上結合辨證以遣方用藥，為“方證相應”的重要體現，亦是本方發揮療效的重要理論基礎。

3 半夏厚樸湯方證符合RE 主要病機

目前普遍認為，在中醫辨證論治中，“病證結合，方證相應”為遣方用藥的重點，而其關鍵在于病機層面上的對應[5]。就半夏厚樸湯的立法處方而言，不僅針對RE 的“病”（即包含RE 所表現的臨床癥狀），也是對應其主要“證”（即氣郁痰阻證主要病機屬性及相應的主要證候）。在RE 的證候分類中，氣郁痰阻證為其最常見證型之一，所表現的癥狀主要為“咽喉不適如有痰梗、胸膺不適、噯氣或反酸、吞咽不順、聲嘶嗆咳”等，正是半夏厚樸湯之方證，且與現代醫學RE 主要癥狀之“燒心、反酸、胸痛、上腹痛、胃脹、噯氣、惡心，或同時伴有咽喉不適、吞咽困難，以及食管外癥狀的慢性咳嗽、哮喘、慢性喉炎”等十分相似[6]。除典型的燒心、反酸、胸痛、反流癥狀外，其噯氣、惡心、咽喉不適、吞咽困難、慢性咳嗽、哮喘、喉炎等均為氣郁痰阻的證候表現。研究表明，氣郁痰阻證是RE 常見的主要證型，在RE 的證型結構中占18.1%[7]。有學者分析認為，肝胃不和、胃失和降為RE 基本病機，而氣郁、痰阻的病理變化與肝胃不和、胃失和降密切相關[8-9]。肝失疏泄，氣機郁滯，則脾失健運，氣血不足，水濕痰飲積聚。脾胃相表里，一納一運，脾失健運，則胃氣失和，胃氣不降反而上逆則吐酸。因此，半夏厚樸湯之“開郁化痰，降氣和胃”的治法功效符合RE 之主要病機，用于治療RE 有其理論基礎和依據。2017 年中華中醫藥學會脾胃病分會頒布的《胃食管反流病中醫診療專家共識意見（2017）》[2]中，已明確將半夏厚樸湯列為治療RE 的主要方劑之一。

4 半夏厚樸湯組方所含藥物的現代藥理作用解析

中醫藥對疾病的療效與其組方藥物的中醫功效理論相關，其發揮的效應亦與其藥物的成分及中藥藥理作用相關。半夏厚樸湯及其方藥對RE 的鎮吐作用已經較多研究證實，如半夏厚樸湯可通過升高血清中表皮細胞生長因子的含量、降低促胃液素的含量來實現對RE 的治療作用[10]。半夏厚樸湯亦可通過影響血清中的促胃動素、超氧化物歧化酶、丙二醛等物質的分泌，促進胃排空，改善炎癥反應，減少反流[11]。經研究證實，半夏厚樸湯能夠下調過氧化物酶體增殖物激活受體及缺氧誘導因子-1α 表達，改善食管黏膜炎癥狀態下缺氧微環境變化，緩解RE 臨床癥狀，并可通過調節5-羥色胺（5-HT）的表達而緩解抑郁相關癥狀[12-14]。此外，有對組方藥物的研究顯示，半夏主要成分為半夏多糖，其β-D-葡聚糖的結構可清除體內自由基，從而實現對炎癥反應的抑制作用[15]。半夏生物堿則可通過阻斷回腸的5-HT3受體與NK-1 受體而產生止嘔作用[16]。莫斯喻等[17]、Kim 等[18]研究發現，厚樸主要成分厚樸酚可通過抑制白細胞介素-17 分泌，影響核因子激活的B 細胞的κ 輕鏈增強通路信號傳導，進而減少腫瘤壞死因子-α 等促炎性細胞因子釋放而減輕炎癥，并利用G 蛋白途徑通過調節內外Ca2+來實現對胃腸運動的影響。研究發現，厚樸對抑郁有一定的治療作用，其機制可能為調節神經營養因子信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、鈣離子信號通路、神經活性配體-受體相互作用[19]。茯苓是多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，主要含有三萜類和多糖類2 類化合物，其中三萜類化合物茯苓新酸C 能夠通過下調核因子κB，抑制誘導型一氧化氮合酶和環氧化酶-2 表達，從而有效抑制炎癥反應，同時側鏈上的C-24 位含有末端雙鍵基團的三萜類化合物具有較好的止吐作用[20-22]。研究發現，紫蘇葉發揮抗感染作用的主要有效成分為紫蘇醛、異紫蘇酮、木犀草素和迷迭香酸，其中紫蘇醛可增加蛋白激酶B 磷酸化，減少c-Jun 氨基端激酶磷酸化，同時降低細胞凋亡相關基因Bax 和胱天蛋白酶3 表達，從而顯著降低炎癥細胞因子白介素-1β、白介素-6 和腫瘤壞死因子-α 水平[23-23]；木犀草素則可抑制3T3-L1 脂肪細胞中核基因κB 蛋白和絲裂原活化蛋白激酶的活化，抑制地諾前列酮、一氧化氮和白介素-6，減輕炎癥反應[25]。生姜的主要活性成分6-姜酚可顯著抑制炎癥細胞內PDE4 的蛋白表達，從而起到抗感染作用[26]。亦有研究發現6-姜酚脫水而成的6-姜烯酚能有效抑制胃5-HT3和5-HT4受體而產生止嘔的作用[27]。上述研究表明，半夏厚樸湯組方藥物分別或協同具有調節胃腸運動、促進胃排空、減輕炎癥反應及抗抑郁的作用，其藥理作用進一步佐證了半夏厚樸湯對RE 的部分療效機制。

鑒于目前現代醫學治療RE 需長期用藥、復發率居高不下的弊端，以及不容忽視的副作用，人們期望從中醫中藥領域尋求療效持久而穩定的低毒高效的治療方法和藥物。本文從RE 的中醫發病機制、半夏厚樸湯的立法處方架構、治則治法的“方證相應”及所含藥物的藥理作用等角度進行分析研討，一定程度解釋了半夏厚樸湯對RE 療效作用的理論機制，且眾多臨床研究表明，半夏厚樸湯對RE 具有較好的臨床療效[28-30]。半夏厚樸湯治療RE 有其“證、治、方、藥”的理論基礎和臨床實踐依據。然而，半夏厚樸湯對RE 發揮療效的機制和微觀靶點尚未十分清楚，有待進一步深入研究。