GnRH-a 聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌病的meta 分析

楊新春 劉子康 李寒宇 戴澤琦 鮑美如 孫偉偉 趙瑞華

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科，北京 100053

子宮腺肌病（AM）指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層，導(dǎo)致病灶周邊子宮平滑肌細(xì)胞增生和肥大，形成彌漫性或局限性病變[1-2]，發(fā)病率為5%～70%[3]，40 歲以上患者為70%～80%[4]，以子宮體積增大、痛經(jīng)、月經(jīng)量多等為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。由于保守性手術(shù)后妊娠子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)及患者保留子宮的意愿，藥物治療優(yōu)勢突顯。鑒于口服避孕藥對40 歲以上患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）引起的低雌激素癥狀及骨質(zhì)丟失，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）脫落及導(dǎo)致的陰道淋漓出血[5]，提高有效率兼降低LNG-IUS 脫環(huán)率的聯(lián)合治療手段為臨床亟需。本研究對GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療AM 的有效性及安全性進(jìn)行meta 分析，旨在為臨床治療AM 合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS治療AM 的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種為中英文。②研究對象：符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[6]中AM診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療；對照組為LNG-IUS 治療。④結(jié)局指標(biāo)：子宮體積、脫環(huán)率、陰道不規(guī)則出血率、總有效率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)組不符合GnRH-a 療程結(jié)束后放置LNG-IUS 的文獻(xiàn)；②采取手術(shù)治療；③隨訪時(shí)長不明確；④無法提取結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)；⑤重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限從建庫至2020 年4 月。中文檢索詞：子宮腺肌病、左炔諾孕酮、促性腺激素釋放激素等；英文檢索詞：adenomyosis、levonorgestrel-releasing intrauterine system、gonadotropin-releasing hormone、GnRH$等。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2 名研究者獨(dú)立篩選、提取、交叉核對資料，意見不一時(shí)由第3 位研究者裁決。提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)要素、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane 手冊6.0 版推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[7]進(jìn)行評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）、連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）表示，計(jì)算95%CI。若各研究間無顯著異質(zhì)性（I2＜50%，P ＞0.1），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析；反之，查找異質(zhì)性原因，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析；若排除明顯的臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究最終納入11 篇[8-18]文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)11 篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本信息

納入試驗(yàn)組421 例，對照組424 例。見表1。

2.3 質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

納入研究中，5 篇[9-10,13,15,18]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇[16]采用住院日單雙號，其余僅文字提到隨機(jī)；均未實(shí)施盲法；均無失訪數(shù)據(jù)；均未報(bào)道研究方案。見圖2。

2.4 meta 分析結(jié)果

2.4.1 兩組子宮體積比較 10 篇[8-16,18]研究比較了子宮體積。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=98%，P ＜0.000 01，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組子宮體積小于對照組（MD=-34.35，95%CI：-48.47，-20.23，P ＜0.000 01）。見圖3A。

表1 納入研究的基本信息

圖2 納入研究Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

按治療前子宮體積（剔除1 篇[16]未標(biāo)明者）分為＜250 cm3亞組和≥250 cm3亞組，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：＜250 cm3亞組中試驗(yàn)組子宮體積小于對照組（MD=-23.87，95%CI：-27.54，-20.20，P ＜0.000 01）；≥250 cm3亞組中試驗(yàn)組子宮體積小于對照組（MD=-42.55，95%CI：-66.20，-18.90，P=0.0004）。見圖3B。

2.2.2 兩組脫環(huán)率比較 9 篇[8-10,12-17]研究比較了脫環(huán)率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=1.00，故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組脫環(huán)率低于對照組（RR=0.21，95%CI：0.11，0.40，P ＜0.000 01）。見圖4。

2.2.3 兩組陰道不規(guī)則出血率比較 7 篇[8-10,13,16-18]研究比較了陰道不規(guī)則出血率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=0.46，故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組陰道不規(guī)則出血率低于對照組（RR=0.23，95%CI：0.14，0.40，P ＜0.000 01）。見圖5。

2.2.4 兩組總有效率比較 4 篇[10-11,13,18]研究比較了總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=0.94，故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對照組（RR=1.23，95%CI：1.13，1.34，P ＜0.000 01）。見圖6。

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚

逐一剔除各個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，meta 分析結(jié)果沒有發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果比較穩(wěn)定。依據(jù)子宮體積結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，顯示各研究點(diǎn)分布不對稱，見圖7，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖3 兩組子宮體積比較meta 分析

圖4 兩組脫環(huán)率比較meta 分析

圖5 兩組陰道不規(guī)則出血率比較meta 分析

圖6 兩組總有效率比較meta 分析

圖7 兩組子宮體積漏斗圖

3 討論

AM 作為一種慢性病，需要長期進(jìn)行藥物管理[19]。GnRH-a 對GnRH 受體有較高的親和力，可在短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的釋放后又持續(xù)抑制垂體分泌LH 及FSH，導(dǎo)致體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，異位內(nèi)膜萎縮。研究顯示[20]，GnRH-a 對AM 相關(guān)疼痛、月經(jīng)量多療效確切，且能有效縮小子宮體積。臨床對于子宮體積較大或伴有貧血的AM患者在手術(shù)前后常使用GnRH-a 進(jìn)行預(yù)處理及鞏固治療[5]。由于其可致低雌激素癥狀及骨質(zhì)丟失，故不建議使用超過6 個(gè)周期以上。LNG-IUS 治療AM 療效確切[21]。薈萃分析顯示[22]，LNG-IUS 可有效降低AM 患者癥狀嚴(yán)重程度、縮小子宮體積。但有研究指出[23]，約1/3 的患者可能因曼月樂環(huán)脫落或治療無效而需要接受進(jìn)一步治療。因此，聯(lián)合用藥可綜合優(yōu)勢、彌補(bǔ)劣勢。Zhang 等[24]研究指出在放置LNG-IUS前給予GnRH-a治療可有效減少脫環(huán)率及月經(jīng)量、減輕疼痛，使患者免于手術(shù)治療。李曉紅等[25]對40 例子宮內(nèi)膜異位癥患者研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a 可有效改善LNG-IUS 導(dǎo)致的陰道不規(guī)則出血。本研究結(jié)果亦顯示，GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療AM 可有效降低脫環(huán)率和陰道不規(guī)則出血率。

本研究結(jié)局指標(biāo)中子宮體積≥250 cm3亞組（I2=99%，P ＜0.000 01），提示存在高度異質(zhì)性。分析異質(zhì)性來源，可能是由于放置LNG-IUS 的時(shí)間及GnRH-a療程不統(tǒng)一所致。本研究的局限性：①納入研究的用藥方案、隨訪時(shí)長不完全一致，可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性；②納入患者病情程度可能不同，導(dǎo)致異質(zhì)性增大；③納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，可能會(huì)降低研究結(jié)果內(nèi)部的真實(shí)性；④納入文獻(xiàn)數(shù)量較少且均在中國進(jìn)行，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 可有效縮小子宮體積，降低脫環(huán)率及陰道不規(guī)則出血率，提高總有效率。鑒于納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，仍需更多高質(zhì)量、大規(guī)模的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論，為GnRH-a 聯(lián)合LNG-IUS 治療AM 提供有力的證據(jù)。