新型冠狀病毒肺炎患者消化系統受累的臨床表現及其發病機制

管國宇 陳 敏 鄭松柏*

復旦大學附屬華東醫院消化內科1(200040) 武漢大學中南醫院老年醫學科2

目前新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情爆發已1年余，至今仍在全球范圍內大流行，嚴重危害全球人民的生命安全和身體健康。COVID-19是由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的急性呼吸道傳染病。該病毒屬于β冠狀病毒屬，類嚴重急性呼吸綜合征(SARS)病毒種，為正鏈單股RNA冠狀病毒，直徑約60～140 nm，與SARS病毒具有79%的同源性，結構蛋白包括核衣殼蛋白、刺突蛋白、跨膜糖蛋白等[1]。SARS-CoV-2可通過與細胞膜表面的血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)結合感染機體細胞，兩者結合強度為15 mol/L，高于SARS病毒，具有更強的傳染性,主要通過飛沫和接觸傳播，糞-口、氣溶膠以及母嬰等傳播途徑目前尚未被證實，人群對其普遍易感[2]。與SARS-CoV-2具有高度親和力的ACE2廣泛分布于人體眾多組織器官的細胞膜表面，尤其在Ⅱ型肺泡上皮細胞、回腸上皮細胞、食管上皮細胞、尿路上皮細胞、腎近端小管上皮細胞、心肌細胞等細胞膜上豐富表達[3]。因此，SARS-CoV-2感染可導致多系統損害。多項研究[4-6]表明，在胃腸道上皮細胞、胰腺細胞以及肝臟細胞的細胞膜上均分布有ACE2，因此，SARS-CoV-2感染者的消化系統表現較為常見。本文就SARS-CoV-2感染者消化系統受累的臨床表現及其發病機制作一綜述。

一、胃腸道受累的臨床表現及其發病機制

1. 臨床表現：盡管COVID-19患者的典型癥狀為發熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀，但仍有部分患者會出現消化系統癥狀，發生率約為31.8%，包括食欲不振、腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、便血等，患者平均年齡為46.1歲，潛伏期為4 d[6]。腹瀉是COVID-19患者最常見的胃腸道癥狀，常出現于病程早期，約19.4%的患者以腹瀉為首發癥狀，平均病程(5.4±3.1) d，排便頻率(4.3±2.2)次/d，女性高于男性，多為水樣便，亦可為血便，呈自限性[7]。與成人相比，惡心、嘔吐則更易出現在兒童群體中[8]。腹痛在COVID-19患者中較為少見，疼痛部位多樣，可表現為上腹部、全腹部、臍周疼痛等[9]。COVID-19患者亦可出現便血，由病毒攻擊腸道所致；對于危重癥COVID-19患者，便血則是腸道功能衰竭的常見表現之一[10]。

近期研究[11]顯示，117例SARS-CoV-2感染患者在住院期間無消化道癥狀，出院后52例(44%)出現消化道癥狀(作者定義為消化道后遺癥)，由此提出SARS-CoV-2感染患者出院后需給予合理的消化道管理。

2. 發病機制

①ACE2途徑：ACE2在小腸上皮細胞膜表面大量表達，下消化道上皮細胞膜ACE2的表達明顯高于上消化道上皮細胞膜(13∶1)，提示SARS-CoV-2具有經ACE2途徑感染機體腸道細胞的分子基礎[4]。Sun等[12]的研究向人血管緊張素轉換酶2(hACE2)小鼠模型胃內注射SARS-CoV-2后，在小鼠氣管和肺部均檢測到高水平病毒RNA，分別為2.9×106copies/g和3.2×106copies/g，與經鼻內途徑感染相當，進一步證實ACE2是SARS-CoV-2入侵機體胃腸道組織的重要途徑。在臨床上，COVID-19患者胃腸道組織病理表現為上皮間質中大量漿細胞和淋巴細胞浸潤，且在胃、十二指腸以及直腸組織均有SARS-CoV-2核衣殼蛋白表達，表明SARS-CoV-2可感染胃腸上皮細胞，并在宿主細胞內復制、增殖[13]。部分COVID-19患者在呼吸道分泌物樣本SARS-CoV-2 RNA檢測呈陰性后，糞便樣本SARS-CoV-2 RNA仍能保持數周陽性，糞便中脫落的病毒顆粒可能由感染胃腸細胞的SARS-CoV-2所分泌[14]。因此，COVID-19患者病程早期出現消化系統癥狀，可能是SARS-CoV-2經ACE2途徑直接感染并損害胃腸上皮細胞所導致。此外，伴有消化系統癥狀的COVID-19患者家庭聚集性發病率和糞便中SARS-CoV-2 RNA檢出率較無消化系統受累的COVID-19患者高，提示SARS-CoV-2仍存在糞-口途徑傳播的可能性[15]。

②微生態失衡：以往研究[16]表明，色氨酸經ACE2/氨基酸轉運體蛋白1(AT1)途徑轉運至腸上皮細胞中，并通過mTOR通路影響腸道抗菌肽表達，從而參與調節腸道微生態平衡。SARS-CoV-2可能通過與ACE2結合，影響腸道吸收膳食中的色氨酸，使腸腔內的抗菌肽表達下調，破壞腸道微生態平衡，最終導致COVID-19患者腸道炎癥和腹瀉的發生。此外，有研究[17]表明，機體肺部與腸道類似，亦存在特定的微生物群，且腸道菌群與肺部微生物群可通過“腸-肺軸”產生雙向作用。Groves等[18]的研究顯示，小鼠感染呼吸道合胞病毒(RSV)后，腸道菌群組成發生變化，提示機體感染SARS-CoV-2后，可能亦通過“腸-肺軸”破壞腸道微生態平衡。Zuo等[19]的研究表明，消化道受累的COVID-19患者的腸道菌群特點為機會性致病菌富集，益生菌比例下降，此可能是SARS-CoV-2通過“腸-肺軸”作用的結果。

二、肝臟受累的臨床表現及其發病機制

1. 臨床表現：據統計，約27.4%的COVID-19患者合并肝功能損傷，多見于男性患者，以血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)輕至中度升高伴總膽紅素(TBIL)輕度升高為主要特點，重癥COVID-19患者亦可見血清白蛋白(ALB)下降[20]。與輕癥COVID-19患者相比較，重癥和危重癥COVID-19患者的肝功能損傷率及其嚴重程度明顯升高，甚至可導致急性肝衰竭[21]。

2. 發病機制

①直接損傷：2004年Chau等[22]的病例報道指出，SARS患者受感染的肝細胞中可檢測出病毒核酸，且可觀察到肝細胞凋亡、氣球樣變、嗜酸性小體形成、肝小葉內輕至中度淋巴細胞浸潤等病理改變。SARS-CoV-2感染者肝臟的組織病理學表現與SARS患者相似。Wang等[23]在電鏡下觀察到兩例COVID-19患者受感染的肝細胞質中存在大量病毒顆粒，帶有完整包膜，包膜上存在棘突，呈日冕樣，且肝細胞具有線粒體腫脹、內質網擴張、細胞膜受損等超微結構改變。Xu等[24]行肝活檢發現受SARS-CoV-2感染的肝細胞胞質內具有諸多小脂肪空泡，且肝小葉和門管區亦有輕度淋巴細胞浸潤等病理表現，說明SARS-CoV-2能夠進入并在肝細胞內復制、增殖，直接導致肝細胞損傷，引起肝功能異常。

②間接損傷：a. 免疫因素：表現為多器官功能障礙綜合征的COVID-19危重患者通常由全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)引起，而SIRS是由細胞因子風暴激活巨噬細胞，造成機體持續炎癥狀態導致[24]。粒細胞-巨細胞集落刺激因子、白細胞介素-6(IL-6)等致炎性因子在細胞因子風暴中扮演重要作用。Huang等[25]的研究發現，COVID-19患者血漿中與Th1細胞相關的促炎因子如IL-6、干擾素-γ(IFN-γ)等水平升高，同時與Th2細胞相關的抗炎因子如IL-4 、IL-1等水平亦升高，且重癥COVID-19患者分泌更高水平的細胞因子，如粒細胞集落刺激因子、干擾誘生蛋白10、單核細胞趨化蛋白-1、巨噬細胞炎性蛋白1α以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等。此外，Xu等[24]的研究結果表明，COVID-19患者致病性T細胞過度活化，顆粒毒素、穿孔素等毒性顆粒水平升高，可導致機體產生嚴重免疫損傷。盡管COVID-19患者血清細胞因子水平異常，但免疫組化檢查示肝組織中CD4+細胞和CD8+細胞稀少，且SARS-CoV-2感染者肝細胞并未發現明顯的炎癥損傷病理表現，提示免疫異常引起肝細胞損傷的機制仍需進一步研究[23]。b. 藥物因素：Zhang等[26]指出COVID-19患者肝功能損傷可能與藥物相關，一些用于治療COVID-19及其相關并發癥的藥物，如羥氯喹、抗病毒藥物以及抗菌藥物，可能導致肝毒性。Lenti等[21]的研究發現，在接受洛匹那韋、利托那韋以及瑞德西韋治療的SARS-CoV-2感染患者中，血清ALT、堿性磷酸酶(ALP)、膽紅素、γ-谷氨酰轉移酶(γ-GGT)升高。Makin等[27]亦報道了2例COVID-19患者在應用羥氯喹治療后引起暴發性肝衰竭。

三、胰腺受累的臨床表現及其發病機制

1. 臨床表現：Wang等[28]的研究表明，胰腺損傷可見于COVID-19患者的病程中，發生率約17%，患者出現淀粉酶、脂肪酶以及血糖水平升高，提示胰腺組織損傷。Hadi等[29]報道了1例幾乎不飲酒的女性COVID-19患者，在入院11 h后血清淀粉酶水平顯著升高(>1 500 U/L)，腹部超聲表現為胰腺彌漫性腫大、而無肝膽管結石，且該患者的母親在入院時出現上腹、臍周疼痛，伴血清淀粉酶顯著升高(934 U/L)，提示兩例患者為SARS-CoV-2感染相關的急性胰腺炎。此外，有研究[30-32]顯示，糖尿病COVID-19患者住院期間的死亡率和糖尿病酮癥酸中毒發生率升高，而非糖尿病COVID-19患者新發1型糖尿病的發病率升高。目前關于COVID-19患者胰腺損傷的臨床研究較少，尚需大量臨床資料予以補充。

2. 發病機制

①ACE2途徑：Liu等[5]的研究發現，ACE2在胰腺內分泌細胞膜和胰腺外分泌細胞膜上均可見表達，且在胰腺組織中的表達略高于肺組織，因此，SARS-CoV-2可能通過ACE2與胰腺內、外分泌部細胞膜結合，損傷胰腺實質細胞。但Kusmartseva等[33]的研究結果顯示ACE2僅在胰腺腺泡細胞膜、導管細胞膜等外分泌部細胞膜表面低中度表達，而在胰腺β細胞、α細胞等內分泌部細胞膜表面無明顯表達，且胰腺組織活檢亦僅表現為胰腺腺泡細胞重度脂肪化、中度動脈硬化、胰島細胞纖維化等非特異性病理表現。姚小紅等[34]在COVID-19患者胰腺組織中亦未檢測出SARS-CoV-2病毒顆粒。故SARS-CoV-2是否會通過ACE2途徑損傷胰腺，尚需行進一步深入研究。

②免疫失衡：高血糖狀態可導致機體固有免疫和體液免疫損傷，刺激機體產生過量細胞因子，誘發機體形成炎癥風暴，使機體抵御能力下降[35]。與非糖尿病COVID-19患者相比，糖尿病COVID-19患者外周血淋巴細胞計數下降，中性粒細胞計數顯著上升，且血清IL-6和C反應蛋白(CRP)水平顯著增加[36]。早前的人體和動物實驗表明，某些病毒具有致糖尿病性[37]。部分非糖尿病COVID-19患者出現了新發的1型糖尿病[32]。因此，SARS-CoV-2感染機體后，可能通過誘導機體產生高血糖狀態，觸發機體炎癥風暴，造成COVID-19患者胰腺組織損傷。

③藥物因素：COVID-19患者應用非甾體抗炎藥和糖皮質激素治療可誘發胰腺炎[28]。使用托珠單抗和洛匹那韋/利托那韋等藥物會導致高甘油三酯血癥，從而引起與高甘油三酯血癥相關的急性胰腺炎[38]。此外，在應用巴瑞克替尼治療COVID-19患者時，血清淀粉酶水平顯著升高(1 789 U/L)[39]。上述研究提示與藥物相關的急性胰腺損傷并非罕見。

四、結語和展望

消化系統表現既是SARS-CoV-2感染全身中毒癥狀的一部分，亦是其直接攻擊腸道上皮細胞、肝膽胰腺細胞的結果，且可能與治療藥物對消化系統的損傷和腸道微生態失調有關。SARS-CoV-2入侵機體的重要途徑ACE2能夠在胃腸道、肝臟以及胰腺細胞中表達，且在COVID-19患者糞便中檢出了SARS-CoV-2 RNA，提示糞-口途徑是SARS-CoV-2潛在的傳播途徑。深入研究SARS-CoV-2感染者消化系統受累的臨床表現及其發病機制，對尋找相應的消化系統癥狀的干預靶點，甚至對進一步明確SARS-CoV-2感染的糞-口傳播途徑具有重要意義。