重癥急性胰腺炎合并真菌感染的臨床診治研究進展

彭越嶺 綜述，高 青 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 400016)

急性胰腺炎(AP)具有急性起病和疾病過程多變的臨床特征。多數AP患者病情較輕，僅有胰腺實質的局灶性炎癥，機體常可恢復正常[1]。少數患者進展為重癥AP(SAP)，并發全身性疾病。持續性的器官衰竭及全身炎性反應，是SAP患者早期死亡的重要原因。隨著對SAP認識的提高、廣譜抗菌藥物的使用，以及腸外營養、機械通氣、中心靜脈導管、血液透析治療等多種全身綜合治療方式的廣泛應用，SAP合并多器官功能障礙綜合征的病死率明顯下降，繼發性感染及其相關并發癥逐漸成為SAP死亡的主要病因之一[2]。近年來，真菌感染的發病率逐漸升高，但發病率報道不一，為5.0%～68.5%，以念珠菌感染最為常見[3]。由于真菌感染臨床表現缺乏特異性，早期診斷困難，易導致患者的死亡風險增加[4]。本文就近年來國內外對SAP合并真菌感染的危險因素、臨床診斷及治療預防的研究進展進行簡要綜述。

1 SAP合并真菌感染的發病機制

動物實驗和人體研究發現，即使暴露在具有傳染力的繁殖體環境中，具有正常免疫能力的個體極少感染真菌[5]。SAP患者免疫功能低下，同時由于病程中長期禁食、禁飲，采取靜脈腸外營養輸入，導致腸內營養嚴重不足，腸黏膜細胞、絨毛萎縮，微絨毛脫落，腸上皮細胞間緊密連接破壞,腸上皮二胺氧化酶活性下降,腸道通透性增加,腸黏膜屏障受損，局部抵抗力下降及腸道菌群易發生移位,從而引起全身感染[6]。同時，長療程廣譜抗菌藥物的使用，使腸道菌群失調，導致腸道真菌擴增，而且侵入性操作可增加導管相關真菌感染的風險[7]，因此，真菌感染是多方面因素共同作用的結果。

1.1機體免疫功能低下 高齡患者、合并多種疾病及長期處于免疫低下的患者，真菌感染風險更高[8]。長期使用糖皮質激素時，皮質類固醇抑制嗜中性粒細胞和單核細胞巨噬細胞募集至炎癥部位，抑制單核細胞和嗜中性粒細胞的殺菌活性，會增加真菌感染風險[9]。對于糖尿病患者，較高的血糖水平會對機體的免疫功能造成不利影響，尤其是在合并SAP時，機體處于應激狀態。持續高血糖狀態抑制了中性粒細胞對真菌的識別和黏附能力，降低了巨噬細胞對真菌芽孢的吞噬作用[10]。另一方面，高糖環境為真菌的生長提供了有利條件，因此，糖尿病患者更易繼發真菌感染。

1.2長期腸外營養 在SAP治療過程中，應綜合評估患者疾病嚴重程度和腸道功能恢復情況[11]。由于SAP患者處于高分解代謝狀態，營養支持是預防感染(包括真菌感染)的重要步驟，因此應早期(入院48 h內)開始腸內營養[12]。但部分SAP患者因為腹痛、惡心、嘔吐或腸梗阻無法耐受腸內營養，從而限制了早期進食，使腸內營養嚴重不足。部分臨床醫生擔憂早期腸內營養會刺激胰液分泌，加重病情，導致部分SAP患者接受較長時間腸外營養。TIAN等[13]在小鼠模型上證實，小鼠腸內營養喪失導致腸上皮屏障功能障礙，長時間禁食和接受全腸外營養可能加重腸黏膜萎縮，導致腸道屏障功能受損，促進腸道菌群移位[14]，增加SAP并發真菌感染的發生率。

1.3長時間使用抗菌藥物 ISENMANN等[15]在92例SAP患者的回顧性研究中發現，合并真菌感染患者使用抗菌藥物平均時間是19 d，而非真菌感染患者是6.4 d。國內回顧性研究證實，接受廣譜抗菌藥物治療7 d后，糞便中念珠菌菌落數增加，酶抑制劑組和碳青霉烯類組患者真菌感染發生率增加[16]。ZHAO[17]在大鼠SAP模型上發現，廣譜抗菌藥物組在第10天顯著增加了白色念珠菌在腸道的定殖。IGNATAVICIUS等[18]在210例SAP患者的非隨機前瞻性隊列研究中發現，接受預防性抗菌藥物治療的患者，胰腺培養的念珠菌數量明顯增多(10.7%vs. 3.8%)。雖然國內外指南均不推薦在SAP患者中常規預防性應用抗感染藥物，僅對疑似或伴發感染的SAP患者可經驗性使用抗菌藥物。但是，SAP最初的全身炎性反應綜合征與潛在感染(敗血癥)引起的表現相似，臨床醫生常會采取早期廣譜抗菌預防治療。因此，SAP患者往往無可避免地需要接受長時間的廣譜抗菌藥物治療，從而可能引發腸道菌群失調。長時間使用抗菌藥物是SAP容易合并真菌感染的重要原因。

1.4侵入性操作 SAP患者常需要接受機械通氣、留置尿管、留置深靜脈導管及多次血液濾過等治療，而留置的器械可增加導管相關真菌感染風險[19]。合并胰腺局部并發癥患者，置管引流為首選的治療方式[20]。感染是侵入性操作最常見的不良事件，真菌感染可導致患者住院時間延長和器官衰竭風險增加[21]。因此，臨床上應嚴格把控侵入性操作適應證，嚴格執行無菌操作規范，動態評估患者病情，減少侵入性操作和縮短器械滯留時間。

1.5中性粒細胞減少 膿毒癥是SAP最常見的并發癥。合并膿毒癥時，骨髓釋放大量未成熟中性粒細胞進入外周。雖然中性粒細胞絕對數量增加，但在失控的炎性反應狀態下，中性粒細胞免疫功能明顯異常[22]。LEROY等[23]對180例重癥監護病房患者進行回顧性研究時發現，中性粒細胞減少為真菌感染的危險因素。TIMME等[24]利用計算機虛擬感染模型定量模擬不同程度中性粒細胞減少的真菌感染風險研究顯示，隨著中性粒細胞的減少，免疫逃避的真菌細胞數量增加，可高達60%左右，中性粒細胞減少可導致較高比例的播散性念珠菌病。因此，SAP合并細菌性敗血癥時常繼發真菌感染。

2 SAP真菌感染的種類

國內外研究顯示，念珠菌是SAP合并真菌感染中最常見的病原菌，主要以白色念珠菌為主。近年來，有研究發現，念珠菌屬中占比最高的白色念珠菌臨床分離率有所降低，非白色念珠菌比例有所升高[25]。張力球[26]在54例SAP患者中分離出116株真菌菌株，均為念珠菌感染，其中白色假絲酵母菌76株，熱帶假絲酵母菌22株，克柔假絲酵母菌9株，光滑念珠菌5株，近平滑假絲酵母菌4株。而WHITTLE等[27]在102例患者中分離出念珠菌株共124株(熱帶假絲酵母45株，白色假絲酵母菌42株，光滑念珠菌23株，副熱帶念珠菌11株，克柔假絲酵母菌3株)，毛孢菌種11株，毛霉菌1株。這些研究驗證了目前流行病學調查的結果，提示存在非白色念珠菌為主的真菌感染。

3 SAP合并真菌感染診斷標準

SAP合并真菌感染的診斷可參考以下標準[28]：(1)可疑臨床表現。廣譜抗菌藥物治療無效的發熱，排除耐藥細菌感染；咳嗽、咳黏膠狀痰或血絲痰，口腔假膜或潰瘍，尿路刺激癥狀，腹瀉褐色果醬樣大便，不明原因的意識改變，或與胰腺病變不相關的出血，如膽道、消化道瘺出血。(2)細菌學證據。血真菌培養陽性，中心靜脈導管真菌培養陽性，術前腹腔穿刺液、術中抽取的腹水、胰腺壞死組織或引流的膽汁等處標本涂片找到真菌或真菌培養陽性；腹腔滲液、感染傷口膿液、咽喉、痰、尿、糞便等處標本涂片找到真菌或真菌培養陽性。對有可疑的臨床表現加1條標準：系統2次或以上、2個或以上系統檢出同一真菌，即診斷合并深部真菌感染。

4 SAP合并真菌感染的治療

早期的識別和治療可明顯改善患者預后，因此一經確診應立即治療[29]。真菌感染缺乏特異性癥狀，臨床上常被原發病癥狀掩蓋，且真菌病原學檢測時間較長，檢出率低，往往會失去最佳的治療時機。因此，對擬診為SAP合并真菌感染的患者，建議予以經驗性抗真菌治療。大多數深部真菌感染的致病菌為白色念珠菌，而氟康唑對大多數念珠菌有效，常作為抗真菌的首選藥物。國內外文獻報道，非白色念珠菌感染日趨增加,不少非白色念珠菌(如光滑、克柔念珠菌等)對氟康唑耐藥，SAP合并真菌感染患者機體免疫低下，常合并多器官功能障礙，而棘白菌素對患者肝、腎功能及心、腸道的不良反應較氟康唑較少，因此對棘白菌素的推薦級別逐漸增高[30]。

近年來，有研究報道，免疫輔助療法可逆轉敗血癥誘導的免疫抑制并提高真菌性敗血癥的存活率，可能為真菌性敗血癥提供一種新的免疫調節治療方法[31]。SPEC等[32]使用白細胞介素-7促進了念珠菌敗血癥小鼠體內干擾素-γ(IFN-γ)的產生，減少了細胞凋亡，提高了存活率。輔助重組大鼠IFN-γ免疫治療可改善嚴重侵襲性真菌感染患者的白細胞免疫反應[33]。而抗PD-1療法在促進真菌感染和細菌性膿毒癥的免疫反應方面顯示出較好療效。阻斷PD-1通路可通過促進IFN-γ的產生，恢復抗原提呈細胞功能，提高原發性和繼發性念珠菌感染患者生存率[34]。此外，最近的一項臨床試驗也證實了抗PD-1治療膿毒癥相關免疫抑制患者的高效性[35]。上述證據表明，PD-1可能是膿毒癥和真菌感染免疫治療的潛在靶點。

5 SAP合并真菌感染的預防

SAP合并真菌感染的一般預防包括限制預防性抗菌藥物的使用、早期腸內營養、及時更換中心靜脈導管等侵入性管道并嚴格遵守無菌操作原則。國外文獻報道，骨髓移植后預防性使用氟康唑可降低真菌感染的發生率[36]。HE等[37]對73例SAP患者的前瞻性研究指出，早期使用氟康唑可降低隨后的真菌感染率，但使用氟康唑預防治療的患者一旦真菌感染，會增加治療難度，預后也會更差。目前，關于SAP患者是否應預防性使用抗真菌藥物尚存在爭議。

6 小 結

SAP患者并發真菌感染不僅會導致臨床治療的困難和病死率的增高，同時也增加患者及家屬的經濟和心理負擔。早期的預防、識別及治療能明顯改善患者預后。近年來，國內外對SAP預防性使用抗真菌藥物的研究日漸增多，但是結果差異較大，對于預防性抗真菌治療的最佳收益時間點，目前仍存在爭議。免疫治療尚未常規應用于SAP合并真菌感染的臨床治療，在常規抗真菌治療基礎上，輔助免疫治療可以改善SAP患者存活率。但是，輔助免疫療法是否能應用于SAP合并真菌感染的治療還需進一步探索。