經皮穴位電刺激預處理對老年患者術后認知功能和炎癥因子的影響

段崇珍， 荀世寧， 張夏青， 焦明娜， 郭新榮

（1.陜西中醫藥大學附屬醫院第一手術麻醉科，咸陽 712000； 2.陜西中醫藥大學針灸推拿學院，咸陽 712000）

術后認知功能障礙（post operative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者術后易出現的中樞神經系統并發癥。POCD 使患者術后的注意力、工作記憶力、語言理解力和社會融合力等認知方面的能力發生退化，可延長患者住院時間、增加經濟負擔、降低患者術后生活質量，因此預防老年患者POCD 的發生尤為重要。＞65 歲的老年患者中心臟手術POCD 的發生率為20%～79%，非心臟手術的發生率為4.1%～22.3%[1-2]。手術創傷可激活先天免疫系統，導致炎癥因子的釋放，這些炎癥因子可通過血腦屏障作用于腦膠質細胞，導致POCD 的發生。有研究證實神經炎癥是POCD 發生的主要機制[3-4]，但目前對POCD 的發生并沒有特效治療方法。針刺是一種微創、方便可行的新型療法，有研究證實[5]針刺可以對機體的免疫功能進行雙向調節，對細胞因子有著重要的調節作用，如果可以采取干預措施來抑制神經炎癥，降低POCD 的發生將成為可能，因此本研究通過選取擬行全髖關節置換術的老年患者，通過臨床試驗探討經皮穴位電刺激（transcuataneous electrical acupoint stimulation，TEAS）預處理對全髖關節置換術術后炎癥因子及老年患者POCD 發生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年4 月至2019 年4 月擇期在全麻下行全髖關節置換術的患者80 例。本研究已通過陜西中醫藥大學附屬醫院倫理委員會的批準，受試者同意且自愿加入此研究并在知情同意書上簽字。納入標準：年齡65～80 歲、體質量48～75 kg、身高160～178 cm、麻醉ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：有中樞神經系統病變、精神異常不能配合者及服用抗抑郁藥或安定劑者；嚴重的心血管系統、肝腎功能障礙者；心功能Ⅱ級以上（不含Ⅱ級），安裝心臟起搏器的患者；電刺激穴位皮膚感染者。剔除標準：誘導后插管困難的患者；圍術期發生心血管不良事件，術中需要泵入血管活性藥物維持血壓，發生嚴重心律失常者；術中出血量大于全身血容量的20%者；圍術期吸氧情況下出現脈搏氧飽和度＜95%者；中途退出，不能完成量表測試者。本試驗將受試者按手術時間排序，由獨立的統計人員根據隨機數字表生成隨機分配表，受試者入組后根據隨機表分配至TEAS 組或對照組，研究過程中對受試者和結局評價者設盲，干預效果由獨立于本研究之外的一名醫生進行評估。

1.2 穴位的刺激

對照組患者入室后，麻醉誘導前只在合谷穴、內關穴處連接電刺激治療儀（SDV-V 型電子針療儀，蘇州醫療用品廠有限公司），但不做任何處理。TEAS 組患者入室后，麻醉誘導前同時在雙側合谷穴、內關穴連接SDV-V 型電子針療儀，雙側同時在麻醉誘導前行電刺激30 min。

1.3 麻醉方法

患者術前嚴格禁食8 h，禁飲6 h。入室后建立靜脈通路，常規心電監護，在局麻下先行橈動脈穿刺監測有創血壓，BIS 監測麻醉深度。面罩吸氧3 min，流量6 L·min-1，靜脈依次注入咪達唑侖注射液0.03 mg·kg-1，枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3 μg·kg-1，注射用苯磺順阿曲庫銨0.15 mg·kg-1，依托咪酯注射液0.2 mg·kg-1，連接麻醉機行間歇正壓通氣，并監測PETCO2。術中持續泵入丙泊 酚3～6 mg·（kg·h）-1，瑞芬太尼0.1～0.2 μg·（kg·min）-1，苯磺順阿曲庫銨1～3 μg·（kg·min）-1維持麻醉。術中通過調控鎮靜鎮痛藥維持血壓在基線的±20%范圍內。根據PETCO2數值調整通氣量使PETCO2維持35～45 mmHg。手術結束前30 min，停止泵入肌肉松弛劑，術畢停止泵入一切麻醉藥品。

1.4 術中管理

當術中平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）升高或者降低的幅度超過基礎值的20%，通過增加或降低泵入的鎮靜鎮痛藥，仍不能控制血壓時，根據具體情況給予降血壓藥（烏拉地爾，硝酸甘油）或者升壓藥（麻黃堿、去氧腎上腺素、多巴胺）。當心率低于50 次/min，靜脈給予阿托品注射液0.3 ～0.5 mg，可重復。心率＞100 次/min，靜脈注射艾司洛爾5～10 mg。術中間斷行血氣分析及時調整呼吸參數。術后所有的患者均采用靜脈自控鎮痛（PCIA），在手術結束前10 min 連接鎮痛泵，并給予負荷量2 mL。采用疼痛視覺模擬評分法（visual analogue scale/ score，VAS）對患者術后疼痛程度進行評分。

1.5 監測指標

患者的一般情況及術中輸液量、出血量、補液量、尿量、手術時間、麻醉時間；記錄術中麻醉性鎮靜鎮痛藥物的劑量及術后1、2 d VAS 評分。簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）簡單易行，國內外廣泛應用，是癡呆篩查的首選量表。該量表主要包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間7 個方面，量表總分范圍為0～30分。MMSE 的測驗成績與文化水平密切相關，正常界值劃分標準：文盲>17 分，小學>20 分，初中及以上>24 分，小于界值即認為發生了認知功能障礙。由于不同的教育年限會影響MMSE 的測試結果，對于術前已經出現認知功能損害的一般剔除試驗[6]。MMSE 評分低于麻醉前基礎值2 分者認為發生了POCD[7]。分別于術前1 d、術后1、3 d 對每例患者通過MMSE 量表評分評估患者的認知功能，并計算出POCD 的發生率；分別于麻醉誘導前30 min、術后1、3 d 采靜脈血樣，采用ELISA測定血清中白介素1β（IL-1β），腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）濃度。

1.6 統計學方法

數據采用SPSS 18.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用成組t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；不同時間點的重復測量采用重復測量的方差分析；計數資料采用χ2檢驗。P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

對照組有2 例患者出現術中出血量超過血容量20%、1 例患者術后不能配合MMSE 評分而剔除試驗，實際參與臨床試驗的患者共37 例。TEAS組有1 例術中發生心律失常、1 例手術時間延長，實際參與臨床試驗的患者共38 例。兩組患者的年齡、體質量、出血量、補液量、尿量、麻醉時間、手術時間比較，差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

表1 兩組患者的一般資料比較（±s）

組別 n 年齡/歲 體質量/kg 出血量/mL 補液量/mL 尿量/mL 麻醉時間/min 手術時間/min對照組 37 70.42±3.92 65.96±4.68 311.68±23.37 1 225.90±9.612 185.56±9.26 170.60±8.42 145.20±7.80 TEAS 組 38 69.20±7.69 67.78±8.46 309.38±28.98 1 210.50±8.93 173.47±8.30 176.34±9.80 144.23±6.80 t 值 0.297 0.332 0.331 0.634 1.364 1.307 1.242 P 值 0.536 0.150 0.726 0.487 0.263 0.483 0.260

2.2 兩組患者圍術期用藥和鎮痛情況比較

與對照組比較，TEAS 組術中瑞芬太尼和丙泊酚降低（P 均＜0.05）；患者術后1 d 和術后2 d VAS評分比較差異無統計學意義（P 均＞0.05）。見表2、表3。

表2 兩組患者術中藥物用量的比較（±s）

表2 兩組患者術中藥物用量的比較（±s）

組別 n 瑞芬太尼/μg 丙泊酚/mg對照組 37 768.11±67.29 544.32±37.23 TEAS 組 38 736.87±55.86 529.30±23.15 t 值 2.644 2.643 P 值 0.039 0.041?

表3 兩組患者術后VAS 評分的比較（±s）

表3 兩組患者術后VAS 評分的比較（±s）

組別 n 術后1 d 術后2 d對照組 37 3.17±0.32 2.69±0.16 TEAS 組 38 3.14±0.24 2.65±0.13 t 值 0.712 0.733 P 值 0.584 0.230

2.3 兩組患者MMSE 評分的比較

兩組術后1 d 和術后3 d 較術前1 d MMSE評分降低（P＜0.05）；術后1 d TEAS 組MMSE 評分比對照組高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者MMSE 評分的比較（±s）

表4 兩組患者MMSE 評分的比較（±s）

與術前1 d 比較△P＜0.05。

組別 n?術前1 d 術后1 d 術后3 d對照組 37 24.65±1.96 21.49±3.58△ 22.59±3.41△TEAS 組 38 24.42±1.94 22.92±2.44△ 23.29±2.64△t 值 0.503 2.578 1.076 P 值 0.615 0.047 0.328

2.4 兩組患者POCD 發生率的比較

TEAS 組與對照組術后1d 和術后3 d POCD 的發生率差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者術后POCD 發生率的比較［例（%）］

2.5 兩組患者各時間點炎癥因子的比較

兩組IL-1β、IL-6 術后1、3 d 與術前1 d 相比升高（P 均＜0.05）；術前1 d 兩組間血清炎癥因子濃度差異無統計學意義（P＞0.05）；術后1 d TEAS 組IL-1β、IL-6 水平比對照組低（P 均＜0.05），術后3 d TEAS 組IL-1β、IL-6 的水平與對照組相比差異無統計學意義（P 均＞0.05）；TEAS組各時間點TNF-α 水平與對照組比較差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。見表6。

3 討論

手術和麻醉可能會對認知產生負面影響并導致發展為一種被稱為POCD 的疾病，該疾病可定義為“術后出現的新的認知缺陷”[4]。術后認知功能受損可能是短暫的（即在手術后數天或數周持續存在），也可能是永久的；麻醉和手術后導致認知能力下降的機制仍然不清楚，而且參差不齊。目前研究[8]發現，炎性反應可能通過分泌皮質醇、細胞因子等促進POCD 的發展。在內毒素血癥動物模型中，黃連素通過抑制Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）和核轉錄因子-κB（Nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路來減少炎癥介質的產生，發揮其抗炎作用[9]，手術后的認知缺陷也可以通過對TNF-α 的封鎖而得到改善，TNF-α是炎癥級聯的重要參與者，這與抑制在海馬體中的小膠質細胞、減少小鼠的周圍和中心炎癥有關[10]。實驗引起的外周炎癥導致海馬小膠質細胞活化與高遷移率族蛋白B1（HMGB1）的產生和認知功能障礙相關，這可以通過使用IL-1 信號抑制劑治療來預防[11]。2017 年，Deiner 等[12]對404例患者進行多中心、隨機、雙盲的試驗，隨機分配為右美托咪定組和鹽水安慰組泵入接受非心臟手術的患者（＞65 歲），右美托咪定組和鹽水安慰組之間的術后認知功能和術后譫妄沒有區別，可見術中使用右美托咪定能否預防POCD 和術后譫妄還有待研究。

表6 兩組患者各時間點炎癥因子水平的比較（±s）

表6 兩組患者各時間點炎癥因子水平的比較（±s）

與術前1 d 比較△P＜0.05；與對照組同時間點比較*P＜0.05。

組別 時間點 IL-1β/（ng·L-1） TNF-α/（ng·L-1） IL-6/（ng·L-1）對照組 術前1 d 5.68±0.98 42.98±4.41 20.42±2.51術后1 d 15.84±1.56△ 41.95±3.75 29.10±3.49△術后3 d 14.12±1.41△ 42.44±4.06 25.58±2.75△F 值 1.383 4.369 2.346 P 值 0.278 0.078 0.243 TEAS 組 術前1 d 6.10±1.19 42.43±3.09 20.68±2.59術后1 d 14.67±1.22△* 42.23±3.37 27.70±1.69△*術后3 d 13.87±1.09△ 41.83±2.69 25.28±1.85△F 值 0.421 4.357 3.112 P 值 0.663 0.012 0.065

針刺在圍術期的作用主要有減少麻醉劑和鎮痛藥的消耗、減少術后并發癥、調節機體平衡，對圍術期的心、肺、腦有一定的保護作用[13]。但針刺對術后認知方面的作用研究甚少，因此，需要通過本研究觀察針刺可否改善術后認知。本試驗中觀察TEAS 組比對照組鎮靜藥丙泊酚和鎮痛藥瑞芬太尼的用量減少，再次表明針刺在圍術期的鎮痛作用。通過VAS 評估患者術后疼痛情況，兩組比較差異無統計學意義，這可能與老年患者對TEAS刺激具有不同耐受力有關，但這并不能忽略針刺的鎮痛作用。兩組患者術后1 d 和術后3 d MMSE評分均比術前1 d 低，可見老年患者術后部分發生了認知損傷；術后1 d TEAS 組比對照組MMSE評分高，可見TEAS 可以提高老年患者術后1d MMSE 評分。MMSE 評估操作簡單、敏感性強，是認知功能缺損監測的臨床常用工具，但由于人腦對信息處理的復雜性，MMSE 對輕度認知功能障礙者不敏感，可能存在假陰性。TEAS 組與對照組POCD 的發生率差異無統計學意義，與本研究預計的試驗結果不一致，POCD 的影響因素較多，目前研究認為術中腦組織氧飽和度與術后POCD 相關[14]。圍術期腦組織氧飽和度監測是一種能夠連續、無創反映腦組織缺血缺氧狀態的方法，能及時檢測腦組織缺血缺氧，但在本研究中并未對此涉及，是我們的不足之處。另外我們的樣本量較少，今后將繼續進行相關研究。

針刺可以通過激活感覺傳入神經將信號傳入腦干中間神經元，腦干中間神經元整合信息通過傳出神經由不同通路抑制免疫炎性反應通路發揮免疫抗炎作用。TNF-α 作為促炎細胞因子是激發一系列的瀑布式級聯反應的最初因子和放大因子，在炎性反應中起著非常核心的作用[14]，但是并非所有的POCD 均伴有外周血TNF-α 水平的增高。在本試驗中TEAS 組外周血TNF-α 水平與對照組術后1、3 d 比較差異均無統計學意義，可能與TNF-α 在循環中高水平的持續時間短有關。IL-1β 是IL-1 的主要存在形式之一，主要由單核細胞產生，主要參與免疫調節、促進神經元生長發育及改善海馬區的學習和記憶功能等。IL-6 還能有效地促進腫瘤壞死因子（TNF）和IL-1 的釋放，形成惡性循環[15]。本試驗發現兩組外周血IL-1β、IL-6 在術后1 d、3 d 均高于術前1 d；TEAS 組術后1 d 外周血IL-1β、IL-6 比對照組降低，而術后3 d與對照組相比較差異無統計學意義，提示TEAS 可以降低術后1 d 升高的炎癥因子IL-1β、IL-6 水平，起到調節機體炎癥因子的作用。

總之，經皮穴位電刺激對POCD 發生率雖無明顯的影響，但仍可以減少患者術后MMSE評分的降低，并且進一步證實TEAS 對炎癥因子的抑制作用。隨著對TEAS 在認知功能調控中作用研究的深入，將會為臨床治療認知障礙提供有利的方法和手段。