高尿酸血癥對特發性膜性腎病臨床預后的影響

王 奕， 王朝霞， 馬世興， 張煥巧， 仇 琳

（1.寶雞職業技術學院，寶雞 721013； 2.寶雞市中心醫院腎病糖尿病科，寶雞 721008）

特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是免疫介導的原發性腎小球疾病，以上皮下免疫復合物沉積和腎小球基底膜增厚為主要特征[1]。IMN 的發病率逐年遞增，是僅次于IgA 腎病的第二位常見的原發性腎小球疾病，且增長速度高于IgA 腎病[2]。IMN 的臨床預后差異較大，1/3 可以自發緩解，1/3 可以保持腎臟功能穩定，但仍有1/3 可進展至終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）[3]。既往研究[4]表明，蛋白尿水平、年齡、性別、高血壓、糖尿病與IMN 患者的臨床預后相關，但很少有研究探討高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）與IMN 患者臨床預后的相關性[5]。由于IMN 患者易合并高脂血癥和低白蛋白血癥，導致腎間質水腫和腎小管上皮細胞壞死，影響尿酸的排泄，導致尿酸潴留，因此IMN 患者往往容易合并HUA。由于HUA 容易引起腎小管間質損傷，既往研究中曾被發現是腎功能不全患者腎功能進展的危險因素[6-7]。本研究旨在探討在IMN 患者中，HUA 與IMN 患者臨床預后的關系，以期為評估IMN 合并HUA 患者臨床預后提供指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析寶雞市中心醫院2015 年1 月到2018 年12 月腎活檢確診IMN 的患者，按照納入標準和排除標準共納入216 例患者進行分析。納入標準：（1）年齡>18 歲，性別不限；（2）隨訪時間在半年以上；（3）腎穿刺時預估的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）>15［mL/（min·1.73 m2）］。排除標準：（1）存在感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病等繼發因素；（2）腎移植患者；（3）合并高尿酸性腎病或者其他原發性腎小球疾病；（4）缺少血尿酸、血肌酐、尿蛋白定量、血清白蛋白等重要的用于評估臨床預后的指標。根據患者是否診斷HUA，將患者分為合并HUA 的IMN 組（96 例）和未合并HUA 的IMN 組（120 例）。本研究為回顧性觀察性研究，已通過醫院倫理委員會審批。

1.2 一般資料

收集患者腎臟穿刺活檢時的臨床資料和實驗室指標，包括年齡、性別、是否合并高血壓、糖尿病、貧血、血肌酐、預估的eGFR、血尿酸、24 h尿蛋白定量、24 h 尿白蛋白定量、血清白蛋白、膽固醇、甘油三酯。收集患者腎臟病理資料，包括IMN 分期、腎小球硬化（球性硬化和節段性硬化）、間質炎癥細胞浸潤、間質纖維化、IgG4、IgA、IgM、C3。起點事件為腎活檢確診IMN，隨訪方式為門診隨訪，同時記錄患者每月門診隨訪時檢測的血肌酐、血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、24 h尿白蛋白定量，用于評估患者臨床緩解情況和腎臟終點事件。

1.3 相關定義

HUA 定義為非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol·L-1，女性高于360 μmol·L-1[8]。高血壓定義為收縮壓（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，或正在服用降壓藥而血壓正常者。糖尿病采用1999 年WHO 診斷標準，定義為空腹血糖≥7.0 mmol·L-1，或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol·L-1，或雖然血糖正常但既往診斷為糖尿病。腎臟終點事件定義為隨訪終點eGFR＜60［mL/（min·1.73 m2）］且較基線值降低50%，或進入終末期腎病。根據2012 年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南[9]，完全緩解定義為間隔1 周兩次檢測均滿足尿蛋白＜0.3 g/d，血清白蛋白和血肌酐恢復正常；部分緩解定義為間隔1周兩次檢測均滿足尿蛋白減少至0.3～3.5 g/d，且較基線值減少＞50%，血清白蛋白恢復正常，腎功能穩定（血肌酐升高小于基礎值15%）；臨床緩解包括完全緩解和部分緩解；未緩解定義為不符合完全緩解和（或）部分緩解的診斷標準。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計量資料如符合正態分布采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗。計數資料以頻數和百分比表示，兩組間比較采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier 生存分析描述兩組患者臨床緩解和腎臟功能預后的差異，采用多因素Cox 回歸校正多種影響因素，分析合并HUA 是否是影響IMN患者臨床預后的獨立危險因素。P≤0.05 為差異有統計學意義。

表1 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床特點比較

2 結果

2.1 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床特點比較

與未合并HUA 的IMN 患者比較，合并HUA的IMN 患者男性比例較高，且血清白蛋白水平較低（P 均＜0.05），其余臨床資料相比較差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。見表1。

2.2 合并與未合并HUA 的IMN 患者病理特點比較

與未合并高尿酸血癥的IMN 患者相比，合并HUA 的IMN 患者腎小管萎縮和腎小動脈病變的比例較高（P 均＜0.05）。其余病理資料差異均無統計學意義（P 均＞0.05）。見表2。

2.3 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床預后的比較

Kaplan-Meier 生存分析提示，經中位隨訪時間［18（15，24）］個月的治療觀察，合并HUA 的IMN 患者相比未合并HUA 的IMN 患者，尿蛋白緩解率較低（P=0.0275），腎功能預后較差（P=0.0203）。見圖1。

2.4 HUA 與IMN 患者臨床預后之間的關系

單因素Cox 回歸顯示，合并HUA 是影響IMN患者蛋白尿緩解（HR=2.328，95%CI:1.457～3.213，P=0.014）的危險因素。多因素Cox 回歸對男性、血肌酐、血清白蛋白因素進行校正后，合并HUA仍是影響IMN 患者蛋白尿緩解的獨立危險因素（HR=2.247，95%CI：1.339 ～2.051，P=0.018）。見表3。

單因素Cox 回歸顯示，合并HUA 是影響IMN患者腎功能預后（HR：2.098，95%CI：1.927～2.783，P=0.023）的危險因素。多因素Cox 回歸對高血壓、腎小管萎縮、腎小動脈病變、間質纖維化進行校正后，合并HUA 仍是影響IMN 患者腎功能預后的獨立危險因素（HR=2.268，95%CI：1.239～3.150，P=0.021）。見表4。

表2 合并與未合并HUA 的IMN 患者病理特點比較［例（%）］

圖1 合并與未合并HUA 的IMN 患者臨床預后的比較

表3 影響IMN 患者蛋白尿緩解的Cox 回歸分析

3 討論

IMN 是引起中老年患者腎病綜合征最常見的原發性腎小球疾病，近年來IMN 的發病率逐年上升[5]，北京大學第一醫院6049 例腎活檢流行病學數據提示，膜性腎病占原發性腎小球疾病的比例高達23.9%，從2003 年的14.84%增長至2012年的37.68%[10]。IMN 發病率的升高，可能與空氣污染[11]、生活方式改變、高代謝綜合征[12]等因素相關。IMN 的臨床預后受多種因素影響，年齡、性別、血肌酐水平、蛋白尿定量、腎臟病理指標等多種因素均可能影響IMN 的臨床預后。尋找潛在的影響IMN 預后的高危因素并積極干預，對于改善IMN 患者的臨床預后具有重要的臨床意義。

表4 影響IMN 患者腎功能預后的Cox 回歸分析

尿酸是嘌呤代謝的終產物，各種嘌呤氧化后生成的尿酸隨尿排出，血清中的尿酸有2/3 主要經過腎臟排泄[13]。當體內尿酸產生過多或尿酸排泄障礙時，均可導致HUA。HUA 是臨床常見的代謝性疾病，與慢性腎臟病、急性腎損傷和心血管事件等發生和發展相關[14-15]。腎臟方面的研究[16]表明，血尿酸水平與慢性腎臟病的進展相關，降低血尿酸水平可以延緩慢性腎臟病患者腎功能進展。在動物模型的研究中，血尿酸水平的升高可誘發氧化應激及內皮功能障礙，導致高血壓發生和腎臟血流量減少[17-18]。此外，血尿酸水平升高與腎素-血管緊張素系統激活相關，可引起腎小球肥大，誘發全身和局部的炎癥反應，導致內皮細胞功能障礙、細胞增殖和炎癥因子釋放[19-20]。然而，在IMN 患者中，血尿酸水平與患者臨床預后之間的相關研究較少。血尿酸水平是否影響IMN患者的蛋白尿緩解和腎功能預后，對于指導IMN的綜合管理具有重要的指導作用。

本研究結果發現合并HUA 的IMN 患者尿酸水平降低，可能與IMN 患者合并HUA 對于飲食的嚴格控制導致攝入不足有關；另外，HUA 能夠對腎小管間質造成損傷，從而使腎小管重吸收功能下降，導致對尿液中的蛋白重吸收能力下降，蛋白分子從尿液中丟失造成低白蛋白血癥。此外，合并HUA 的IMN 患者中腎小管萎縮及腎小動脈病變的比例較高，這可能是因為血液中尿酸鹽濃度增高達到過飽和狀態，尿酸鹽結晶沉積于腎間質和腎小管內，進而導致腎小管萎縮和腎間質血管硬化。

本研究通過生存分析得出，IMN 患者合并HUA 時，其長期臨床緩解率低于未合并HUA 的IMN 患者。這可能與HUA 患者較高的血尿酸水平導致機體腎小管間質損傷、持續的免疫應答和炎癥反應相關，從而使合并HUA 的IMN 患者治療效果欠佳。此外，研究還發現合并HUA 的IMN 患者腎功能進展較快，一方面可能是因為腎小管間質受損導致急性腎小管壞死，從而引起血肌酐升高；另一方面，血尿酸水平的升高可誘發氧化應激及內皮功能障礙，使腎小管血液循環不足、腎臟缺血而導致的腎衰竭。

綜上所述，合并HUA 的IMN 患者相比未合并HUA 的IMN 患者臨床緩解率較低，腎臟功能進展較快，在臨床治療和隨訪過程中應加強尿酸水平的動態監測和降尿酸治療，有助于改善IMN患者的臨床預后。但本研究仍存在不足之處，由于本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對較少，其結論需要大樣本前瞻性多中心臨床研究進一步證實。