不同劑量瑞舒伐他汀治療急性缺血性腦梗死患者的效果及對血清基質金屬蛋白酶-9和血漿胎盤生長因子水平的影響

曹 平，汪錦娟，戈陳艷，余 潛

(南京醫科大學附屬南京醫院/南京市第一醫院藥學部， 南京 210006)

隨著社會老齡化的逐漸加劇，心腦血管疾病的發病率隨之增加。《中國心血管病報告2018》指出，我國現有腦卒中患者1300萬，居心血管病首位。急性缺血性腦梗死又稱腦缺血性卒中，是臨床常見病，常見于老年患者，致殘率較高[1]。不穩定動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛在急性缺血性腦梗死的發生中起著重要作用[2]，其發病機制主要為血栓機械性阻塞引起腦組織正常血液循環受損，進而導致不同程度的腦組織缺血缺氧及壞死，最終導致患者致殘或死亡，極大地降低了患者的生活質量[3]。此外，近年研究發現，過度表達的炎性細胞因子在急性缺血性腦梗死患者的發生和發展中也發揮著重要作用。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是由巨噬細胞合成和分泌的一種重要的炎癥標志物，其主要作用是降解膠原纖維、彈性纖維和其他細胞外基質，可導致粥樣斑塊纖維帽功能減弱和不穩定，從而增加急性腦梗死的風險[4]。血漿胎盤生長因子(plasma placental growth factor，PLGF)可在多個組織中表達，是一種血管生成因子。既往研究表明，在急性腦梗死患者中PLGF表達水平與腦梗死面積呈正比，且與患者預后密切相關[5]。他汀類藥物是目前治療心腦血管疾病的基石之一，不僅具有降脂作用，還有抗炎作用，可明顯改善患者預后，但目前尚缺乏相關研究探索強化他汀類藥物降脂治療是否使急性缺血性腦梗死患者獲益。本研究對比分析了不同劑量瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者的療效及對MMP-9 和PLGF水平的影響,現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2019年1-10月南京醫科大學附屬南京醫院收治的急性缺血性腦梗死患者300例作為研究對象。本研究經本院倫理委員會批準，所有研究對象在參與本研究前均由本人及家屬簽署知情同意書。納入標準：(1)經頭部核磁共振檢查(MRI)及CT證實，符合中華醫學會缺血性腦梗死的診斷標準[5]；(2)入院確診時病程<24 h且為首次發病；(3)研究對象一般資料完整。排除標準：(1)入院前2個月有服用他汀類藥物史；(2)蛛網膜下腔出血、腦出血及短暫性缺血性腦缺血發作者；(3)有嚴重肝、腎功能不全者；(4)有精神疾病及惡性腫瘤者。采用計算機生成的隨機數字，將研究對象隨機分到瑞舒伐他汀標準劑量組、20 mg組及40 mg組，每組100例。

入院時，由經過訓練的研究者采用問卷調查的形式獲取研究人群的基本特征，如性別、年齡、病程。查閱病歷，獲取入院3 d內低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)和入院時美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分。

1.2 治療方法 3組患者均在入院時接受標準化缺血性腦梗死治療，即給予患者控制血壓、降糖、抗血小板聚集及對癥治療等，并維持電解質平衡、靜脈補充營養液等。在此基礎上所有患者口服瑞舒伐他汀，標準劑量組劑量為10 mg，20 mg組為20 mg，40 mg組為40 mg，3組均為qd，治療周期為2周。

1.3 觀察指標 (1)臨床療效：依據《腦卒中患者臨床療效評定標準》對臨床療效進行評估。基本痊愈：癥狀及體征均完全消失；顯效：失語癥狀明顯改善，肌力提高>2級；有效：失語癥狀相對改善，肌力提高1級；無效：癥狀及體征未發生明顯變化甚至死亡。總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)/ 總例數×100%。(2)分別于治療前采集各組患者靜脈血5 ml，1.006 2×103×g離心15 min取上清液。保存于-80 ℃冰箱備用。采用夾心酶聯免疫吸附法測定血清MMP-9和PLGF水平。并對各組患者血清MMP-9和 PLGF水平進行比較。

2 結 果

2.1 一般資料 共12名患者失訪，隨訪率為96.15%。300例有隨訪資料的患者中，每組均為100例。3組患者的年齡、性別、治療前血脂水平、病程、NIHSS評分、MMP-9及PLGF水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 研究對象的一般資料 (n=100)

2.2 臨床療效比較 治療2周后，瑞舒伐他汀20 mg組、40 mg組總有效率顯著高于標準劑量組(P<0.05)；40 mg組有效率顯著高于20 mg組(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者臨床療效比較 [n=100，例(%)]

2.3 治療后MMP-9和PLGF水平比較 治療2周后，瑞舒伐他汀40 mg組、20 mg組和標準劑量(10 mg)組患者的MMP-9水平分別為(112.13±10.46)、(180.17±15.82)和(207.33±12.16) mg/L，40 mg組及20 mg組MMP-9 水平均顯著低于標準劑量組(P<0.05)；40 mg組MMP-9 水平顯著低于20 mg組(P<0.05)。瑞舒伐他汀40 mg組、20 mg組和標準劑量組患者的PLGF水平分別為(71.38±8.22)、(72.36±8.37)和(98.82±9.13) mg/L，40 mg組及20 mg組 PLGF水平均顯著低于標準劑量組(P<0.05)；40 mg與20 mg組 PLGF 水平無顯著差異 (P>0.05)。

3 討 論

心腦血管疾病是臨床上發病率和死亡率最高的疾病之一，其中急性缺血性腦梗死是腦血管疾病中最常見的種類。隨著對該病發病機制的不斷深入研究，發現在病程早期，缺血和梗死區域過度的炎癥反應是促進其發展的重要因素。血腦屏障在炎癥的過度反應過程中被破壞，導致腦組織內炎癥細胞因子和MMP水平升高[6]。MMP-9是MMP的重要組成部分，在急性缺血性腦梗死患者中，MMP-9活性增加導致腦組織細胞水腫，測定MMP含量可用于判斷急性腦梗死的嚴重程度[4]。PLGF具有促進血管生成的作用，在急性缺血性疾病中的作用近來受到重視。動物研究表明，正常小鼠腦內細胞廣泛表達PLGF。同時有研究發現，PLGF可能高度參與了急性缺血性腦梗死的病理生理過程，發揮促血管生成、營養和保護神經的作用[5]。

他汀類藥物是自阿司匹林和抗高血壓治療以來預防腦卒中最重要的治療進展[7]。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶是膽固醇生物合成中的關鍵酶，他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶的合成抑制肝膽固醇的產生，最終降低血漿低密度脂蛋白水平[8]。此外，他汀類藥物還具有抗炎、抗氧化、促進新生血管形成以及修復受損內皮的作用。瑞舒伐他汀是一種新型他汀類藥物，在急性腦梗死的治療中可以起到減少平滑肌細胞遷移、調節脂質、緩解動脈粥樣硬化以及增強免疫力的作用。也有研究表明，瑞舒伐他汀具有腦保護和神經保護作用，可以降低腦梗死患者的并發癥發生率和病死率[9]。ASTEROID等研究發現，40 mg瑞舒伐他汀強化治療可以逆轉冠狀動脈粥樣硬化斑塊[10]。然而，對于瑞舒伐他汀治療急性缺血性腦梗死的最佳劑量目前尚無共識。本研究發現，經40 mg和20 mg劑量瑞舒伐他汀治療后，患者總有效率均有顯著改善，提示兩種劑量的瑞舒伐他汀均有改善腦梗死患者預后的作用，同時高劑量組效果明顯優于其他劑量組。此外，強化瑞舒伐他汀治療能更有效地改善患者血清MMP-9和PLGF水平，部分解釋了其改善患者預后的潛在機制。

綜上所述，對急性腦梗死患者采用20 mg及40 mg瑞舒伐他汀治療均具有顯著療效，并可降低血清MMP-9 和PLGF水平，其中40 mg強化治療組治療效果更優，值得臨床應用和推廣。