德生丹聯合戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片治療腎虛肝郁型卵巢早衰38例*

羅盼盼，門 波

(1.河南中醫藥大學2018級碩士研究生，河南 鄭州450046； 2.河南省中醫院，河南 鄭州 450002)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指女性在小于40歲時因卵巢功能的衰退而出現提前衰老、繼發性閉經、不孕等，常伴有促卵泡生成激素(FSH)>40 IU/L及雌二醇(E2)<73.2 pmol/L。臨床表現伴有不同程度的潮熱、盜汗、煩躁、性交困難、性欲下降等絕經前后癥狀及生殖功能下降等，使女性心理及生理發生較大的改變，嚴重降低女性生活質量，影響家庭和諧[1]。根據其臨床癥狀，將其歸屬于中醫學“閉經”“不孕”“年未老而經水斷”等范疇。POF是由多種病因導致的卵巢內卵泡質量下降而引發的卵巢儲備功能衰竭，作為一種異源性疾病，其具體發病機制尚不明確。目前，中醫學對 POF 的治療主要從腎虛肝郁、肝腎陰虛、腎陽虧虛、腎虛血瘀等證型進行辨證論治，臨床效果顯著。由于卵巢早衰的發病機制較為復雜，激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)是目前西醫學最主要的治療方法。雖然性激素治療可以恢復卵巢早衰患者的月經，但對卵巢功能的改善效果不佳，并且有增加子宮內膜癌等癌變的風險，患者依從性較差[2-5]。臨床試驗表明，德生丹與戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片對比，治療腎虛肝郁型卵巢早衰臨床效果顯著且安全性高[6]。2019年8月—2020年8月，筆者采用德生丹聯合戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片治療腎虛肝郁型卵巢早衰38例，現總結報道如下。

1 一般資料

選取河南省中醫院生殖科門診收治的腎虛肝郁型POF患者76例，按1∶1的比例隨機分為治療組和對照組。治療組38例，年齡平均 (35.05±3.69)歲，病程平均(5.35±1.68)年。對照組38例，年齡平均 (34.63±3.04)歲，病程平均(5.42±1.70)年。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《婦產科學》[7]的相關標準。①年齡≤40歲的女性，閉經時間連續>4個月，伴有潮熱、出汗，外陰、陰道萎縮及煩躁、抑郁等心理變化；②不少于2次的激素水平測定且檢查時間間隔超過1個月，均提示FSH>40 IU/L，E2<73.2 pmol/L(20 ng/L)。

2.2 中醫診斷標準

按照《中醫婦科學》[8]中關于腎虛肝郁證的標準。癥見：潮熱盜汗，失眠多夢，胸脅脹滿，噯氣嘆氣，頭暈耳鳴，乏力，腰膝酸軟，帶下量少；舌淡紅色，苔薄，脈沉弦細。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述中、西醫診斷標準者； ②年齡19～40歲者；③2周內未使用治療POF的藥物者；④簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標準

①年齡>40歲者；②生殖器惡性腫瘤者；③合并呼吸、循環等系統基礎疾病者；④有精神病史且無法配合治療者。

3.3 剔除、脫落和中止病例標準

①剔除病例標準：不符合納入和排除標準者、未用藥者。②脫落病例標準：不遵醫囑、依從性差、失訪者。③中止病例標準：發生嚴重不良事件或個人主動退出者。

4 治療方法

對照組給予戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片(由拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字J20171040，21片/盒)從月經第5天開始，每晚1片，連服21 d，治療3個月。治療組在對照組治療基礎上給予德生丹，藥物組成：當歸25 g，益母草30 g，川芎15 g，鹽菟絲子25 g，丹參30 g，炒白芍15 g，熟地黃25 g，陳皮15 g，木香6 g，砂仁10 g，醋北柴胡15 g，桑寄生30 g，桑葚25 g，續斷25 g，黃芪30 g。1 d 1劑，早晚各200 mL水煎服。兩組均連續治療3個月，并于治療結束后6個月進行隨訪判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 中醫證候積分

按照《中醫臨床病證診斷療效標準》[9]。主要癥狀(月經情況及腰膝酸軟，精神抑郁)按0，3，6，9分進行評分，分別對應無、偶發、頻繁、持續。次要癥狀(盜汗、潮紅、頭暈、耳鳴、煩躁不安、腳后跟疼痛、失眠、食欲不振)按0，1，2，3分進行評分，分別對應確定、偶爾、經常和總是。

5.2 血清生化指標

患者晨起空腹，采集5 mL靜脈血，在3 000 r/min條件下離心10 min；用移液槍提取上層血清，并將其當作研究標本，在-80 ℃的低溫條件下進行保存，備用。采用ELISA法測定E2、FSH、抗繆勒管激素(anti-müllerian hormone,AMH)水平。

5.3 子宮內膜厚度

治療前后分別采用彩色超聲診斷儀(由美國GE公司生產，型號Voluson S6)對子宮的內膜厚度進行檢測。

5.4 安全性評價

監測兩組病患的肝腎功能及相應的不良反應。

6 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]的標準。痊愈：月經連續3個周期恢復正常，FSH≤20 IU/L，E2≥110 pmol/L，癥狀消失。有效：月經恢復來潮，但月經周期延長(>42 d)，月經量少，FSH下降≥30%，E2上升≥30%，自覺癥狀減輕。無效：月經仍未來潮，FSH下降≤10%，E2上升≤10%，自覺癥狀無改善。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u=2.12，P<0.05，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫證候積分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的中醫證候積分均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組中醫證候積分明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后中醫證候積分對比 分，

8.3 兩組治療前后性激素指標對比

與同組治療前對比，兩組治療后的性激素指標FSH明顯下降，E2、AMH明顯上升，差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組性激素指標FSH明顯下降，E2、AMH明顯上升，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后性激素指標對比

8.4 兩組治療前后子宮內膜厚度變化對比

與同組治療前對比，兩組治療后的子宮內膜厚度均明顯增厚，差異有統計學意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組子宮內膜厚度明顯增厚，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組腎虛肝郁型卵巢早衰患者治療前后子宮內膜厚度變化對比

9 討 論

卵巢早衰在中醫學中沒有對應病名，通過總結POF患者的臨床表現和體征，將其歸屬于中醫學“月水先閉”“血枯”等病證范疇，并加以診斷和治療。研究表明：我國女性POF發病率為1%，且在發病群體中年輕人所占比例逐漸上升[11]。目前，HRT是西醫治療POF的主要方法，但由于其治療周期長、副作用大、費用高等，使許多患者難以接受;而中醫藥治療卵巢早衰歷史悠久，具有標本兼治、無副作用的特點，越來越受到POF患者的青睞。

腎主生殖理論一直是中醫治療月經病的主導思想，但隨著對本病認識的進一步深入，廣大醫家發現肝郁的患者所占比例逐漸上升，肝腎同治可大大提高POF的治療效果。《臨證指南醫案》曰：“女子以肝為先天。”血藏于肝，精藏于腎，精血互生互化，使肝腎在婦女月經中發揮重要作用。此外，女性“氣有余而血不足”的生理特點促進了該病的發展，情志疾病最易引發氣血失調而發生閉經,故腎虛肝郁型是臨床常見證型，應引起臨床醫生的重視。德生丹作為中原門氏婦科經驗方，可有效促進排卵，提高妊娠率[6]，但德生丹對卵巢早衰的治療作用卻鮮有研究。為豐富德生丹的臨床用途，本研究選取德生丹作為研究對象，為其治療卵巢早衰提供客觀理論依據。其用藥特點：①多用補腎藥。腎主生殖，命門為腎中之陽，人的生殖機能與腎關系密切，故補腎為治療本病之本。②善從肝論治。自古以來，就有女子以肝為先天，以血為本的理論。肝主疏泄，其功能正常，則氣血充盈，沖任二脈調和，血脈往來流利通暢，則經自調。③配以健脾之藥。肝木不暢，必有損脾土，脾氣虧虛則后天氣血生化不足，無以滋養胞胎，以致不孕，因此酌加健脾之品，以后天養先天，可提高臨床治愈率。④佐以活血之品。因肝腎與氣血并不是彼此孤立的，而是相互作用與影響的，酌加活血之品常能事半功倍。縱觀全方，藥物配伍嚴謹，證治相合，標本兼顧，效果顯著。

本研究結果顯示：德生丹聯合戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片可有效改善患者的臨床癥狀，調節血清性激素水平，改善子宮內膜厚度，較單用西藥療效更好，值得在臨床推廣。