心肌線粒體能量代謝與心陽的關聯性*

萬 星，張子文，黃雲菲，趙宇曦，陳 靜

(1.大連醫科大學中西醫結合學院，遼寧 大連116044； 2.大連醫科大學第二臨床學院，遼寧 大連116044)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一個復雜的慢性疾病過程，病死率隨著全球人口的老齡化呈日益增長的趨勢。據統計，在20世紀前葉，全球心血管疾病的病死率占總死亡率不到10%，而21 世紀時，全球的人均壽命逐漸提高，心血管病的病死率占發展中國家總死亡率的25%，占發達國家總死亡率的50%左右，成為臨床常見病[1]。大量研究[2-3]表明：CHF時心肌線粒體能量代謝障礙貫穿疾病全過程。因此，西醫學提出通過改善心肌線粒體能量代謝的方法來改善CHF。中醫學具有悠久的歷史和獨特的學術思想，對CHF進行辨證論治，可采用活血化瘀、溫通心陽、滌痰祛濁等多種治法。筆者對心肌線粒體能量代謝與心陽之間的相互聯系進行探討，闡述溫通心陽與改善線粒體能量代謝之間的聯系，為中西醫結合臨床治療CHF提供新的理論基礎。

1 線粒體

1.1 線粒體的概念

線粒體是由兩層磷脂雙分子層構成的細胞器，主要存在于真核細胞之中，占細胞總體積的40%左右，是細胞進行能量代謝和有氧呼吸的主要場所。在哺乳動物細胞中，線粒體通過氧化磷酸化合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)為機體提供能量。此外，線粒體還調控先天免疫、介導細胞的增殖和凋亡、核基因的表達等[4]。

1.2 線粒體的結構

光鏡下，線粒體的形態呈近似圓形、圓形或桿狀；電鏡下，線粒體則呈雙層膜圍成的密閉球囊狀，大致可以劃分為4個部分——外膜、膜間腔、內膜和基質[5]。外膜是線粒體最外層的一層單位膜結構，水、電解質、糖類等均能自由通過外膜；內膜是外膜包裹著的一層單位膜結構，部分內膜向其內部折疊形成嵴，內膜和嵴是氧化磷酸化和能量轉換的主要部位；膜間腔是外膜和內膜間的腔隙；基質是由內膜環繞形成的結構。

線粒體膜腫脹、溶解、空泡化、水性變等多種病理改變均為細胞受損的表現，可導致機體所需的ATP生成減少，線粒體結構改變，導致能量代謝障礙，從而引發多種疾病。線粒體嵴形態是判斷能量代謝的明顯指標，因此，可以通過恢復線粒體嵴的形態來改善線粒體能量代謝[6]。

1.3 線粒體的生理功能

線粒體具有氧化磷酸化合成ATP和調節能量代謝的作用，為細胞的各種生命活動提供能量。此外，線粒體在調節和調控細胞凋亡、調節滲透壓、抗活性氧化、細胞信號轉導等方面亦起著重要作用[5]。

1.3.1 線粒體與活性氧

線粒體的呼吸功能與細胞活性密切相關。正常條件下，心肌細胞線粒體低濃度的活性氧(reactive oxygen species，ROS)控制心肌細胞分化和興奮-收縮耦聯，不會導致機體產生嚴重的損害；但心肌細胞缺氧時，ROS可引起蛋白質和脂質過氧化，重新激活線粒體電子傳遞鏈，降低氧自由基清除系統的功能，破壞心肌細胞結構，使脫氧核糖核酸、核糖核酸交聯，甚至斷裂[7]，心肌細胞基因結構及表達均受影響。

1.3.2 線粒體與Ca2+穩態

線粒體維持Ca2+穩態主要是通過心肌線粒體膜電位改變實現 Ca2+轉運。當Ca2+濃度增長升高時，會刺激線粒體攝取Ca2+，從而維持Ca2+平衡，若線粒體內部發生Ca2+超載，則會發生消除線粒體膜電位(ΔΨm)效應[7]。

1.3.3 線粒體與細胞凋亡

細胞凋亡在病理條件下可促進細胞死亡。當凋亡信號作用于線粒體后，線粒體膜的通透性提高，線粒體不斷釋放凋亡因子使細胞發生凋亡，細胞裂解后所釋放的ROS又引起鄰近細胞的連鎖式凋亡反應。

1.3.4 線粒體的能量代謝

線粒體能量代謝主要涉及了三羧酸循環、脂肪酸脫羧、丙酮酸脫羧及支鏈氨基酸的β-氧化等。線粒體通過氧化磷酸化合成ATP，為細胞提供能量。氧化磷酸化主要為還原代謝物和輔酶(如黃素腺嘌呤二核苷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的氧化，以及腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)的磷酸化[8]。

2 心 陽

2.1 中醫學心的生理功能

《素問·靈蘭秘典論篇》云：“心者，君主之官也，神明出焉?！薄鹅`樞·邪客》云：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也，其臟堅固，邪弗能容也，容之則心傷，心傷則神去，神去則死矣?！本f明心主神志?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸靶闹魃碇}?！薄端貑枴て饺藲庀笳撈吩疲骸芭K真通于心，心藏血脈之氣也?！贝说冉匝孕闹餮}。綜上可知，心有兩大生理功能，即心主神志和心主血脈[9]。若心主血脈功能發生異常，虛易見怔忡、心悸等心血不足、心失所養之象，實易見胸悶、胸痛等心血瘀阻之象；若心主神志功能失常，虛易見如寒無寒、如熱無熱、無故悲傷欲哭等神失所養、心神不安之象，實易見躁狂、譫語等邪熱擾神之象。

2.2 心分陰陽

根據陰陽理論，五臟亦可分陰陽。心與肺居上焦，屬陽，正如《素問·金匱真言論篇》云：“背為陽，陽中之陽，心也；背為陽，陽中之陰，肺也?！笨梢娦臑殛栔兄?，屬火，主溫通。就“心”這一臟而言，亦可細分為心陰和心陽?！饵S帝素問直解》卷之三宣明五氣篇第二十三篇云：“心為陽，其主在血，故心陽之病發于血。”因此，心陰相當于血，是心的物質基礎；心陽是心陰運行的動力，功能類似于心氣。血的運行依賴于心氣的推動，血行脈中則為血；若血溢脈外則為離經之血；若氣虛推動無力，血行不暢者則形成瘀血[10]。心氣虛，則氣短、脈弱、心悸、自汗、精神萎靡；心氣大虛，則傷心陽，出現寒象，甚至出現四肢厥逆、大汗淋漓、脈微欲絕等。

2.3 心陽的來源

心主火，火居南方，腎主水，水居北方，南北交通，水火既濟。腎為先天之本，主一身之陰陽，升發五臟陽氣，滋潤五臟津液。《素問·五臟生成篇》曰：“心之合脈也，其榮色也，其主腎也?！毙哪I皆屬少陰經脈，心在上焦，腎在下焦，心陽源于腎陽[11]，腎陽升發以溫煦心陽；但心陽仍需下達于腎，溫煦腎水，腎陰上濟于心以滋心陰，濡心陽，防止心陽偏亢。

2.4 心陽的功能

心陽是指心的溫煦及推動血液運行的功能。因此，心陽有溫通經脈、振奮精神、推動心臟搏動不息的作用。五臟按陰陽屬性劃分，心屬陽，因此心的功能主要是以心陽為用，主神志和主血脈。心之陽氣不僅能推動、激發機體的生理功能，還能溫煦全身，使機體生機不息，且在腎陽的溫煦蒸騰，脾胃的運化腐熟，以及全身水液代謝的過程中都發揮著重要作用[12]。現代中醫學者對心陽的概念和生理作用雖進行了不同角度的探索，但是總體來說對于心陽的具體概念還是顯得很模糊，臨床上基本上是通過心陽不振或者心陽虛證來認識心陽的概念。

3 心肌線粒體能量代謝與心陽之間的聯系

3.1 理論基礎上的共通

西醫學認為：CHF時心肌線粒體能量代謝障礙貫穿過程始終。CHF患者的葡萄糖及脂肪酸代謝基因的表達均受到抑制，從而使心肌細胞能量代謝受到影響，線粒體的數量減少，功能發生改變，葡萄糖和脂肪酸的代謝均降低，線粒體產生的ATP減少，心肌能量嚴重供給不足[13]，從而逐漸導致器官發生衰竭。中醫學認為：人一身之陽氣是由心陽與腎陽共同作用的結果，溫陽通脈法主要取溫煦心陽、疏通經脈之意。心陽推動氣血運行于周身，在推動血行上發揮了重要作用，且陽氣是人體生命的根本，陽氣的重要性不言而喻[14]。中醫學認為：CHF病機是本虛標實、心陽虛衰、氣虛血瘀，臨床運用溫陽益氣活血法治療CHF往往具有較好的療效。有研究發現：溫陽益氣活血法對改善心肌能量代謝具有一定作用[15-17]。因此，心陽不足導致CHF的根本原因可能是心肌線粒體能量代謝障礙。

3.2 治療結果上的相通

李娜[18]通過研究發現： 磷酸二酯酶V型抑制劑西地那非可以通過調控線粒體功能而減輕線粒體結構的破壞，達到對CHF小鼠的心肌保護作用。王真真等[19]運用別嘌呤醇對CHF大鼠進行干預治療，原先電鏡下發現CHF大鼠心肌線粒體超微結構發生腫脹、空泡化，而經過別嘌呤醇治療后的CHF大鼠線粒體損傷顯著減輕。賈相科[20]通過研究發現：脂酰-CoA對線粒體能量代謝具有抑制作用，而左卡尼汀可以使大量聚集的脂酰-CoA轉移到線粒體內部，保證氧化磷酸化的正常，使心肌恢復以脂肪酸氧化為主，心肌能量代謝得以恢復，從而改善CHF。

中醫運用益氣活血法代表方劑之一的補陽還五湯進行辨證論治，能夠滋補心氣，促進血行。王臻等[21]運用補陽還五湯對CHF大鼠進行干預，結果表明補陽還五湯具有改善線粒體結構和功能的作用，干預后CHF大鼠ATP含量明顯升高，ADP及腺苷一磷酸含量顯著下降，初步證明了補陽還五湯對CHF的治療機制可能是通過改善心肌線粒體的結構及能量代謝功能，為心臟搏動提供能量，延緩CHF的進程。

溫陽的方劑對線粒體形態也有所改善，從而更進一步改善心肌線粒體能量代謝。李崢等[22]運用不同濃度的溫陽方真武湯對大鼠CHF進行干預治療后，結果發現線粒體的數量增多，線粒體膨脹、破碎等現象均得到了不同程度的緩解，表明大鼠CHF得到改善。

益氣溫陽法亦能有效改善線粒體的功能。白玲等[23]通過運用芪藶強心膠囊對CHF大鼠進行治療，發現11種能夠調節心肌細胞線粒體能量代謝方面的蛋白表達發生改變，得出芪藶強心膠囊能夠通過調控與CHF相關的線粒體能量代謝蛋白表達，延緩CHF進程的結論。付思為等[24]分析《傷寒論》，得出柴胡桂枝干姜湯方中干姜和甘草可調暢全身氣機，溫補太陰脾土，恢復脾升清降濁的功能，使氣血運行全身，心陽受其充養；桂枝和甘草溫煦心陽，直達病所?？梢姴窈鹬Ω山獪匾曅钠⒌南嗷仞B作用，故治療CHF確有其效，有理可據。蘇敬澤[25]運用黃芪組分干預心肌肥厚CHF大鼠，結果發現血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)干預CHF大鼠心肌細胞后，能夠導致心肌細胞線粒體一種能量代謝酶活性發生變化，表明ARB能夠通過調控該能量代謝酶的活性使能量代謝發生障礙；且黃芪組分對ARB有一定的抑制作用，說明黃芪組分可以有效參與心肌細胞能量代謝的調節。這也許是黃芪組分防治CHF的一個新靶點。

越來越多的研究表明：通過改善心肌能量代謝能夠有效為心臟提供能量，以改善心功能和能量匱乏狀態[26]。因此，調控代謝底物、調節能量代謝可以延緩CHF發展，將成為治療CHF的新思路。而中醫補益心氣、溫補心陽等治法對心肌線粒體能量代謝的影響也說明溫通心陽法是治療CHF的有效方法。

4 小 結

CHF的中醫病機復雜[27]，總體歸納為本虛標實俱見，氣血陰陽虧虛為本虛，水飲、氣滯、瘀血等為標實，心陽阻遏為發病之關鍵。臨證當遵循“間者并行，甚者獨行”的原則，需根據具體癥狀，適時選擇恰當治法，常用的方劑有腎氣丸、血府逐瘀湯、苓桂術甘湯等[28]。在如此復雜的辨證論治體系下，提出線粒體能量代謝和心陽之間的關系很有必要。線粒體能量代謝與心陽在生理功能上相似，都對提供能量起著推動作用。因此，西醫學的心肌線粒體能量代謝相當于中醫學的心陽，這一結論可以為中西醫結合治療CHF提供理論依據，在臨床運用上可以更加有效地選擇溫補心陽的藥物治療CHF。