影像組學(xué)在肝轉(zhuǎn)移瘤診治中的研究進(jìn)展

任乙月，梁岳龍

肝臟是實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移最常見的部位，肝轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)腫瘤患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，并可能經(jīng)血液通過門靜脈系統(tǒng)傳輸而發(fā)生在胃腸道惡性腫瘤的早期。對(duì)于僅有肝臟轉(zhuǎn)移的患者，可以考慮進(jìn)行積極的系統(tǒng)和局部治療，以延長(zhǎng)生存期和優(yōu)化生活質(zhì)量。肝轉(zhuǎn)移瘤患者可以在臨床醫(yī)生的評(píng)估和建議下選擇不同的治療方案（如化療、手術(shù)、放療和射頻消融），而選擇最合適的治療方法依賴于對(duì)腫瘤生物學(xué)的充分了解和對(duì)生存及生活質(zhì)量的預(yù)測(cè)和評(píng)估，但事實(shí)上在臨床應(yīng)用中缺乏可靠的生物標(biāo)志物。肝轉(zhuǎn)移瘤患者往往需要多學(xué)科治療和持續(xù)支持，制定這種精確性要求更高的治療策略需要基于充分的腫瘤生物學(xué)特征。然而，在分子醫(yī)學(xué)發(fā)展僅為四十余年的研究背景下，雖然生物標(biāo)志物向人們展示了非常優(yōu)秀的應(yīng)用前景，但實(shí)際有效用于臨床指導(dǎo)的可靠生物學(xué)指標(biāo)仍然有限。

最近，涉及DNA 甲基化、mRNA 和蛋白質(zhì)組學(xué)特征的分子特征被證明是非常有希望的預(yù)測(cè)指標(biāo)。然而，由于各研究中組織標(biāo)本、測(cè)序平臺(tái)和分析軟件的差異，基于分子特征的預(yù)測(cè)因子的推廣受到了極大的限制。此外，這些基于術(shù)后病理檢查或標(biāo)本測(cè)序結(jié)果的生物標(biāo)志物技術(shù)水平要求高，價(jià)格昂貴，無法輔助術(shù)前決策，阻礙了臨床應(yīng)用。現(xiàn)階段，只有在穿刺或手術(shù)切除后才能真正確定肝轉(zhuǎn)移瘤的病理細(xì)節(jié)，這一現(xiàn)狀也讓新輔助放化療等術(shù)前綜合治療措施的實(shí)施受限。

近年來，影像組學(xué)的興起和發(fā)展使得突破這一瓶頸有了新的希望。影像組學(xué)分析已經(jīng)可以為許多腫瘤提供準(zhǔn)確的生物學(xué)評(píng)估，有效識(shí)別與臨床結(jié)果相關(guān)的指標(biāo)，幫助實(shí)施診斷和做出預(yù)后相關(guān)的決策。應(yīng)用影像組學(xué)以非侵入性的方式預(yù)測(cè)個(gè)體患者的臨床結(jié)果有望改善個(gè)性化治療效果。肝轉(zhuǎn)移瘤通常面臨多種治療選擇，基于影像組學(xué)的方法可以幫助進(jìn)行最大臨床獲益的選擇。本文將影像組學(xué)在肝轉(zhuǎn)移瘤診治中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的影像組學(xué)研究

結(jié)直腸癌患者中有超過50%的病例會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、數(shù)量多及預(yù)后差，因此現(xiàn)有肝轉(zhuǎn)移瘤的研究主要集中在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，完全手術(shù)切除所有轉(zhuǎn)移瘤是治愈的唯一機(jī)會(huì)。其他局部治療方法如射頻消融和微波消融等微創(chuàng)消融方法也已成功地用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。不幸的是，只有20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者有條件接受局部治療，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者在診斷時(shí)已有多處轉(zhuǎn)移灶或并發(fā)其他疾病，因此被歸類為不能切除。目前，根據(jù)患者的全身狀態(tài)和腫瘤本身特征很難準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床轉(zhuǎn)歸。而現(xiàn)有相關(guān)的影像組學(xué)研究則為提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的長(zhǎng)期受益，以及幫助改進(jìn)治療選擇提供了新的機(jī)會(huì)。

1.1 預(yù)測(cè)病理因素 術(shù)前應(yīng)用影像組學(xué)能夠預(yù)測(cè)部分病理結(jié)果，如數(shù)目、大小、分型、分級(jí)和免疫分子染色特征等與預(yù)后有關(guān)的因素現(xiàn)在越來越引起研究者的重視。目前研究顯示，超過40%的結(jié)直腸癌病例存在KRAS 突變，且明顯與不良預(yù)后相關(guān)。Lubner等首先在CT圖像中通過紋理分析發(fā)現(xiàn)熵、正象素平均值和標(biāo)準(zhǔn)差等特征與肝轉(zhuǎn)移瘤分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，而偏度和峰度與KRAS 突變則呈負(fù)相關(guān)。由于腫瘤間和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的存在，有效的治療方法在不同的癌癥患者之間療效可能有很大的不同。因此，同其他癌癥類似，結(jié)直腸癌的治療決策也需要依賴于表觀遺傳學(xué)、功能表型和形態(tài)生物標(biāo)志物等多方面的腫瘤特征。其中一個(gè)比較有前景的形態(tài)學(xué)特征是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的組織病理學(xué)生長(zhǎng)模式（HGP）。病理學(xué)家通過對(duì)整個(gè)切除的肝轉(zhuǎn)移瘤標(biāo)本的組織病理學(xué)進(jìn)行分析鑒定，將肝轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)模式分為三類：結(jié)締組織增生型、替代型和推進(jìn)型，前兩種類型最為常見。結(jié)締組織增生型的結(jié)直腸癌細(xì)胞與肝組織之間隔著一圈纖維組織，伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其中也可見新生血管。而替代型中，癌細(xì)胞則與肝細(xì)胞間生成連續(xù)的細(xì)胞板，轉(zhuǎn)移瘤中的血管與肝臟的血管系統(tǒng)密切聯(lián)系，一定程度說明結(jié)直腸癌細(xì)胞和原位肝細(xì)胞及肝竇血管間產(chǎn)生了協(xié)同選擇化的血管生成機(jī)制。組織學(xué)上的細(xì)胞交互展示出的差異往往預(yù)示截然不同的預(yù)后，因此需要預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物來促進(jìn)治療策略的個(gè)性化定制。Cheng 等報(bào)道利用CT 圖像的二階放射學(xué)特征，特別是灰度大小區(qū)域矩陣和灰度不均勻性兩類特征，可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶組織病理學(xué)生長(zhǎng)模式的識(shí)別。此外，Rao 等發(fā)現(xiàn)化療前和化療后CT 成像中熵值和均值的差值是腫瘤組織學(xué)消退分級(jí)（TRG）的預(yù)測(cè)因子，這一發(fā)現(xiàn)能夠幫助量化結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤對(duì)化療的反應(yīng)。

1.2 預(yù)測(cè)對(duì)系統(tǒng)化學(xué)藥物治療的反應(yīng) 多項(xiàng)研究分析了放射學(xué)特征與化學(xué)治療反應(yīng)之間的關(guān)系，參考標(biāo)準(zhǔn)為最常用的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)。初期，研究者們將主要來源于紋理分析的影像組學(xué)特征和化學(xué)治療反應(yīng)聯(lián)系起來，如CT 圖像上低偏度、低均一性基線值和高熵值與良好化療反應(yīng)應(yīng)答相關(guān)。需要注意的是，與CT 中得到的結(jié)果可能相反，治療前在18F-FDG PET 圖像上檢測(cè)到的高熵值預(yù)示著治療反應(yīng)較差。最近，應(yīng)用影像組學(xué)建立預(yù)測(cè)模型，個(gè)體化預(yù)測(cè)對(duì)化療藥物反應(yīng)情況的相關(guān)研究也逐漸增多。Dercle 等基于CT 圖像的組學(xué)特征成功實(shí)現(xiàn)在早期預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者對(duì)抗血管生成藥物的敏感性，預(yù)測(cè)效能優(yōu)于已知的生物標(biāo)志物KRAS，可用于指導(dǎo)西妥昔單抗治療的繼續(xù)決策。

1.3 預(yù)測(cè)總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS） 患者接受治療后的整體生存和復(fù)發(fā)情況一直是臨床醫(yī)生最關(guān)注的焦點(diǎn)之一，OS和PFS也成為了臨床相關(guān)研究的經(jīng)典結(jié)局指標(biāo)。針對(duì)不同的患者群體，篩選出的組學(xué)特征和建模方法往往有較大的差異，包括接受手術(shù)和/或化療、選用術(shù)前或術(shù)后圖像進(jìn)行特征提取、感興趣區(qū)域是否包括非腫瘤區(qū)域及是否結(jié)合了傳統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物等。Lubner 等首先實(shí)施了一項(xiàng)納入77 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的單中心研究，發(fā)現(xiàn)基于化療前CT 圖像的紋理分析參數(shù)熵值與OS 明顯相關(guān)，熵值越高，預(yù)后越好。Andersen 等在后續(xù)研究中的結(jié)果提示，接受瑞格非尼治療后轉(zhuǎn)移瘤患者的CT 影像提取出的特征熵值與OS 有同樣的相關(guān)趨勢(shì)。隨后，Simpson 等在接受肝切除術(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，腫瘤和術(shù)后殘肝部分的CT紋理特征與OS 獨(dú)立相關(guān)。術(shù)后殘肝部分的紋理特征與肝性復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)，實(shí)質(zhì)均勻的患者肝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。術(shù)前CT 圖像的紋理特征可以作為腫瘤肝臟再?gòu)?fù)發(fā)的無創(chuàng)預(yù)后標(biāo)記物，用于識(shí)別患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。除了治療前對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行紋理分析，Beckers 等也基于CT 圖像門靜脈期對(duì)肝臟非腫瘤部分進(jìn)行了分析，與之前研究不同的是，本次研究納入人群是接受手術(shù)或藥物治療的患者，并且使用了肝轉(zhuǎn)移灶與周圍肝組織結(jié)構(gòu)的熵值和均勻度比值，參數(shù)比值與總生存率獨(dú)立相關(guān)，可能反映了相關(guān)的組織微結(jié)構(gòu)變化，對(duì)評(píng)估疾病程度和幫助預(yù)測(cè)總生存率有價(jià)值。有研究者針對(duì)預(yù)測(cè)貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物的方案療效設(shè)計(jì)了一項(xiàng)回顧性影像組學(xué)研究，作者采用增強(qiáng)CT 圖像對(duì)腫瘤靶區(qū)進(jìn)行了紋理特征提取，并分別預(yù)測(cè)了3 個(gè)月后的療效反應(yīng)、OS和PFS。雖然隨訪時(shí)間相對(duì)較短，但比較有趣的是對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療組，影像組學(xué)特征對(duì)聯(lián)合指標(biāo)組的預(yù)測(cè)能力是特異性的。更多的影像組學(xué)特征及其更寬廣的應(yīng)用場(chǎng)景逐漸被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。Dohan 等分析了治療前后的影像學(xué)表現(xiàn)，確定了OS 的三個(gè)預(yù)測(cè)因子：目標(biāo)肝臟病灶總數(shù)減少、主要肝轉(zhuǎn)移灶高密度和紋理特征中的峰度下降。

此外，影像組學(xué)特征對(duì)于描述腫瘤間和腫瘤內(nèi)的均勻度和異質(zhì)性具有很大優(yōu)勢(shì)，而腫瘤異質(zhì)性已經(jīng)明確與臨床預(yù)后密切相關(guān)。近幾年，影像組學(xué)的相關(guān)研究已經(jīng)開展和證實(shí)了肝轉(zhuǎn)移患者的同質(zhì)性/異質(zhì)性與預(yù)后生存之間的關(guān)系。Andersen 等描述了CT 掃描的腫瘤異質(zhì)性參數(shù)和較短的OS 之間的關(guān)系。Dercle 等將化療前后的CT 掃描影像進(jìn)行比較，根據(jù)兩種異質(zhì)性指標(biāo)（空間異質(zhì)性與灰度差矩陣對(duì)比度）確定了與OS 相關(guān)的放射學(xué)特征。在驗(yàn)證集中，影像組學(xué)特征比KRAS突變狀態(tài)和根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的8 周腫瘤縮小程度更能預(yù)測(cè)存活率。最后，在Rahmim 等的研究中，通過多變量分析確定了18F-FDGPET/CT掃描的肝轉(zhuǎn)移灶的腫瘤異質(zhì)性特征是更短總生存期的預(yù)測(cè)因子，并進(jìn)一步構(gòu)建了包括直方圖均勻性、轉(zhuǎn)移數(shù)目和代謝腫瘤體積的預(yù)測(cè)模型，該模型能夠個(gè)性化預(yù)測(cè)較短的PFS。

2 非結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移瘤的影像組學(xué)研究

聚焦于非結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移瘤的研究則相對(duì)較少。Klaassen 等開展了一項(xiàng)基于CT 影像組學(xué)的食管癌肝轉(zhuǎn)移的單中心研究，所有肝轉(zhuǎn)移灶均在治療前在CT 圖像上進(jìn)行手工繪制3D 圖像，然后從預(yù)處理后的重建圖像中對(duì)每個(gè)病灶提取370 個(gè)組學(xué)特征，采用隨機(jī)森林方法建立預(yù)測(cè)模型評(píng)估食管癌肝轉(zhuǎn)移患者個(gè)體化療的反應(yīng)。研究結(jié)果表明基于治療前CT的異質(zhì)性和灰度強(qiáng)度相關(guān)的特征（如小波灰度共生矩陣相關(guān)性和相關(guān)性強(qiáng)的灰度距離區(qū)域矩陣）是食管癌肝轉(zhuǎn)移患者對(duì)化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子。

生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤本身會(huì)過表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR），而通過DOTATOC-PET掃描可顯示SSTR，從而一定程度上反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性和分化情況。Weber 等對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者肝臟病灶（＞1 cm）的治療前DOTATOC-PET和MRI 的常見參數(shù)和組學(xué)特征進(jìn)行了提取和整理，后續(xù)研究了與增殖標(biāo)志物Ki67 的相關(guān)性。結(jié)果顯示常規(guī)PET 參數(shù)和基于PET 和ADC-MRI 的紋理特征與Ki67 只有較弱的相關(guān)性，這表明在高Ki67指數(shù)的患者隊(duì)列中，聯(lián)合PET/MRI 的組學(xué)分析可能無法可靠地用于準(zhǔn)確的非侵襲性腫瘤分級(jí)。Martini等則根據(jù)腫瘤分級(jí)、OS、疾病進(jìn)展時(shí)間和Ki67 染色結(jié)果，對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NPNETs）肝轉(zhuǎn)移的CT 紋理特征進(jìn)行了治療前對(duì)比分析。研究使用了CT 增強(qiáng)掃描的動(dòng)脈期和門靜脈期圖像評(píng)估不同濾波器下的紋理參數(shù)（均值、標(biāo)準(zhǔn)差、熵、峰度、偏度、正像素均值），發(fā)現(xiàn)CT 紋理特征在PNETs 與NPNETs 中顯著不同。在PNETs 中，熵與疾病進(jìn)展時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，而均值與OS 呈正相關(guān)；峰度與高死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而偏度與低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在NPNETs 中，熵與高死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而與OS 呈負(fù)相關(guān)。此外，諸如熵、峰度和偏度等可反映腫瘤質(zhì)地的特征被發(fā)現(xiàn)與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)均有顯著的相關(guān)性。

免疫治療近年來被認(rèn)為是癌癥治療的最佳突破口之一。盡管取得了令人振奮的進(jìn)展，但常常只適用于小部分患者。免疫治療需要篩選合適的患者群體，這一特點(diǎn)促使人們尋求具有預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物。考慮到人工智能可能自動(dòng)量化與免疫治療反應(yīng)應(yīng)答相關(guān)的放射學(xué)特征，因此從影像學(xué)研究入手可能找到有效的預(yù)測(cè)工具。Trebeschi 等進(jìn)行了一項(xiàng)多維度的高質(zhì)量研究，報(bào)道了腫瘤異質(zhì)性相關(guān)影像組學(xué)參數(shù)能夠作為黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移瘤免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，可能在新輔助治療和姑息治療中改善患者分層方面發(fā)揮作用。另外，在此項(xiàng)研究中值得注意的是，作者對(duì)非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立數(shù)據(jù)集中進(jìn)行了基因富集分析，并發(fā)現(xiàn)與有絲分裂相關(guān)的通路顯著相關(guān)，表明增殖潛能的增加和免疫治療的優(yōu)先反應(yīng)之間是有關(guān)系的。

3 影像組學(xué)在臨床實(shí)際應(yīng)用中的挑戰(zhàn)和展望

涉及肝轉(zhuǎn)移瘤影像組學(xué)分析的研究大多數(shù)是過去3 年發(fā)表的，并且隨著時(shí)間的推移有明顯的增加。現(xiàn)有的研究局限主要是樣本量小、單中心、回顧性設(shè)計(jì)且缺乏驗(yàn)證數(shù)據(jù)集。更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)集中在組學(xué)特征的發(fā)現(xiàn)和與病理特點(diǎn)、預(yù)后指標(biāo)的初步聯(lián)系。在為數(shù)不多成功建立的預(yù)測(cè)模型中，納入病理因素作為必須的預(yù)測(cè)因子之一對(duì)模型的實(shí)用性產(chǎn)生了明顯限制，因?yàn)橛跋窠M學(xué)應(yīng)用的巨大優(yōu)勢(shì)之一就是有望提供非侵入性的臨床預(yù)測(cè)和管理工具。放射學(xué)特征的持續(xù)標(biāo)準(zhǔn)化也是至關(guān)重要的。此外，目前影像組學(xué)的特征提取高度依賴人工確定感興趣區(qū)域，如果沒有可靠而快速的分割工具，則很難過渡到臨床實(shí)踐中。算法提升方面，影像組學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)方法，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、xgboost 等很可能會(huì)取得非常好的效果，特別是對(duì)于微小病灶的識(shí)別和分割，到目前為止，在肝轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)研究中還未采用這種方法。這些局限性阻礙了影像組學(xué)從研究領(lǐng)域向臨床應(yīng)用的飛躍，是未來影像組學(xué)研究的中心問題，應(yīng)盡快加以解決。

綜上所述，影像組學(xué)很可能為肝轉(zhuǎn)移瘤患者提供更精準(zhǔn)的個(gè)性化分析策略，但需要跨學(xué)科、標(biāo)準(zhǔn)化和足夠的軟件工具才能將預(yù)期的潛力成功轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)用工具。即使現(xiàn)有的研究仍然是初步的，影像組學(xué)仍然展示出了對(duì)藥物治療反應(yīng)和預(yù)后生存的預(yù)測(cè)潛力，能夠?qū)崿F(xiàn)比標(biāo)準(zhǔn)方案更準(zhǔn)確和更早的預(yù)測(cè)。隨著影像組學(xué)在肝臟領(lǐng)域研究的不斷深入，高質(zhì)量的研究證據(jù)積累必將為肝轉(zhuǎn)移瘤患者的日常疾病管理產(chǎn)生積極影響，為未來精準(zhǔn)化個(gè)體化治療提供有效的管理工具。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)