左甲狀腺素聯合抗甲狀腺藥物治療Graves 病的效果觀察

肖梓棟 謝培文 楊曙暉 翁煥

Graves 病(graves’disease,GD)是器官特異性自身免疫病,是引起甲狀腺功能亢進癥(甲亢)最常見的病因。我國治療Graves 病的主要方法是采用抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD),甲巰咪唑為抗甲狀腺藥物的一種,其療效明確,對甲狀腺功能僅會產生短暫性影響,患者更易于接受,然而采用該方法治療后很容易再次發?。?］。有報道臨床通過左甲狀腺素聯合抗甲狀腺藥物方法抑制Graves 病病情反復發作的情況,并可以改善臨床癥狀［2］。但也有學者認為聯合左甲狀腺素會使抗甲狀腺藥物的用藥劑量增加,從而使藥物的副作用發生率增加,且對減少甲亢復發率效果不明顯［3］。左甲狀腺素對于Graves 病藥物治療的影響仍未有統一意見,本文就左甲狀腺素聯合抗甲狀腺藥物治療Graves病的臨床效果進行研究,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月～2018 年12 月本院127 例接受規律抗甲狀腺藥物治療的初發Graves 病患者,其中男32 例,女95 例。納入標準：所有病例均符合《2008 中國甲狀腺疾病診治指南》中Graves 病的診斷標準,必備條件為：臨床甲亢癥狀和體征,甲狀腺彌漫性腫大(經甲狀腺超聲證實),血清促甲狀腺激素(TSH)濃度降低,甲狀腺激素濃度升高。排除標準：甲狀腺超聲檢查提示結節性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、亞急性甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎等不符合Graves 病甲狀腺超聲表現的病例。將患者根據治療方法不同分為聯合治療組(48 例)和單一治療組(79 例)。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P>0.05；FT3：血清游離三碘甲腺原氨酸；FT4：血清游離甲狀腺素

1.2 方法 聯合治療組采用甲巰咪唑聯合左甲狀腺素治療,用藥方案：甲巰咪唑起始劑量10～30 mg/d,甲功指標趨于正常后,減少甲巰咪唑劑量至維持劑量(2.5～10.0 mg/d),根據甲狀腺功能聯合小劑量左甲狀腺素 12.5～25.0 μg/d,治療至符合停藥標準。單一治療組采用甲巰咪唑治療,用藥方案：甲巰咪唑起始劑量10～30 mg/d,甲功指標趨于正常后減少甲巰咪唑劑量至維持劑量(2.5～10.0 mg/d),用藥至符合停藥標準。停藥標準：甲巰咪唑按以上方案正規治療1 年半以上,高代謝癥狀緩解,甲狀腺功能維持正常水平1 年以上,復查促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibodies,TRAb)水平正常。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復發率、不良反應發生情況。甲狀腺腫大分度標準：Ⅰ度：甲狀腺可觸及但視診看不到；Ⅱ度：甲狀腺可觸及,視診可看到但未超過胸鎖乳突肌外緣；Ⅲ度：甲狀腺腫大超過胸鎖乳突肌外緣。復發標準：停藥后1 年內再次出現甲亢癥狀和體征,血清TSH 濃度降低,甲狀腺激素濃度升高,復查TRAb 陽性。不良反應包括皮疹、轉氨酶升高(轉氨酶升高低于參考值上限3 倍)、白細胞減少(白細胞減少≥3.0×109/L)。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復發率比較 治療前及治療后,兩組TRAb 水平組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后,兩組TRAb 水平均低于本組治療前,差異有統計學意義(P<0.05)；治療前,兩組甲狀腺腫大≥Ⅱ度占比比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后,聯合治療組甲狀腺腫大≥Ⅱ度占比低于單一治療組,差異有統計學意義(P<0.05)；兩組復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組不良反應發生情況比較 聯合治療組皮疹、轉氨酶升高、白細胞減少發生率與單一治療組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復發率比較［,n(%)］

表2 兩組治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復發率比較［,n(%)］

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與單一治療組比較,bP<0.05

表3 兩組不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

Graves 病屬于器官特異性自身免疫性疾病,引發該疾病的因素在于TRAb,其臨床癥狀主要包括突眼、甲狀腺腫大、高代謝癥候群等,部分患者還表現為脛前黏液性水腫,實驗室檢測可見總三碘甲狀腺素、總四碘甲狀腺激素、FT3以及FT4水平上升,TSH 水平下降,TRAb 呈陽性［4］。目前Graves 病治療方法主要有131I、手術、抗甲狀腺藥物治療。在發達國家,放射碘治療的普及率較廣,而全球范圍內還是以藥物治療為主要方式。在我國,因為放射碘治療存在永久性甲狀腺功能減退癥(甲減)的潛在風險,大部分Graves 病患者選擇藥物治療。抗甲狀腺藥物主要包括甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶(PTU),其中甲巰咪唑的作用機制是抑制甲狀腺內過氧化物酶,從而阻礙吸聚以甲狀腺內碘化物的氧化及絡氨酸的偶聯,阻礙甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)合成,另外在動物實驗觀察到甲巰咪唑可抑制B 淋巴細胞合成抗體,降低血循環中甲狀腺刺激性抗體的水平,使抑制性T 細胞功能恢復正常［5］。然而抗甲狀腺藥物治療一旦停止,病情往往會反復,因此有學者研究表明左甲狀腺素聯合抗甲狀腺藥物可以提高Graves 病的治療效果,減少停藥后復發［1］,然而就抗甲狀腺藥物聯合甲狀腺素的治療效果尚未形成統一觀點。

國外有學者認為,左甲狀腺素同樣可抑制抑制漿細胞產生TRAb,繼而減輕對甲狀腺內免疫的刺激,同時外源性左甲狀腺素可對血清TSH 產生抑制,減少TSH對甲狀腺的刺激,使甲狀腺處于休息狀態而不致產生過多甲狀腺素,從而減少復發率［1］。國內有學者報道,左甲狀腺素聯合甲巰咪唑治療可以調低Graves 病患者的白細胞介素-2(IL-2)和轉化生長因子-β(TGF-β),提示其對Graves 病患者的免疫功能有調節作用,從而改善其預后［6］。有學者發現,左甲狀腺素聯合甲巰咪唑治療比僅使用甲巰咪唑能更有效的控制臨床癥狀［7,8］,降低TRAb 水平［5］,且可以縮小甲狀腺體積［9］。然而也有學者認為加用左甲狀腺素將加大抗甲狀腺藥物的用藥劑量,使藥物的不良反應發生率提高,且對減少甲亢復發率效果不明顯,不予推薦［3］。國內一項回顧性研究也顯示,在抗甲狀腺藥物治療中應用小劑量左甲狀腺素未發現其對TRAb 水平變化有明顯影響［10］。

本研究分析了在本院規律抗甲狀腺藥物治療和隨訪的初診Graves 病患者,結果顯示,治療后,兩組TRAb水平均低于本組治療前,差異有統計學意義(P<0.05)。聯合左甲狀腺素治療的患者甲狀腺腫大≥Ⅱ度比例低于單一使用抗甲狀腺藥物的患者,原因可能是左甲狀腺素對TSH 分泌有抑制作用,能更好的穩定下丘腦-垂體-甲狀腺軸,減少藥物性甲減,避免TSH 對甲狀腺的過度刺激。本研究中,兩組治療后TRAb 水平及復發率比較差異無統計學意義(P>0.05)；也可能與不同研究的左甲狀腺素聯合治療的時機和劑量不同等因素有關。另外,兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),說明聯合應用的安全性良好。

綜上所述,在治療Graves 病時采用左甲狀腺素聯合甲巰咪唑治療可以縮小甲狀腺體積,安全性良好,但對TRAb 水平和復發率無明顯影響。