完美疫苗：永不停歇的追逐

羅伯塔·維拉

將藥物從最原始的構思推向市場需要漫長的時間。在這期間，藥物需通過層層試驗，才能獲得管理機構的批準上市。如今，一些進入最終階段的疫苗的創新之處，就是在現有疫苗的基礎上提高了有效性。在類似流感疫苗的領域，這種創新并不是一件小事——因為過去幾十年來，我們在這方面取得的成果，仍然遠低于預期。新治療靶點和各類新興技術的出現，將在不久的將來極大地推動疫苗的研發和生產。

疫苗開發道阻且長

現在，首款專門針對老年人的流感疫苗就要出現了。這種疫苗并不需要佐劑，它們僅通過加大劑量來實現增強免疫效果的目的。“這既能保證疫苗的功效、安全性和保護性，還能降低那些有心血管疾病或肺炎的老年人的入院風險。”賽諾菲巴斯德公司在意大利的疫苗研發醫學負責人喬凡尼·凱庫奇·里西（Giovanni Checcucci Lisi）表示，“大規模的隨機試驗支持了這一點，而且在意大利的兩個研究中心也都進行了實驗。”此外，研究人員也在努力研制“萬能疫苗”：這種疫苗能夠一勞永逸地預防所有的流感病毒毒株，而無需因為病毒突變，每年都得重新接種疫苗。還有一些研究旨在增加疫苗的保護范圍，一次注射便可以讓人們對多種病原體具備免疫力（例如多價肺炎球菌疫苗），抑或是將不同腦膜炎疫苗混在一起，制作多聯疫苗。該策略可以減少注射次數以及佐劑、輔料的使用。“然而，隨著流行病學的不斷發展，人們也應當認識到，全新或更充分的防護策略，可能產生不遜于新疫苗的價值。”里西評論說。此外，為了推廣疫苗、減少接種疫苗時的不適，人們還研發了多種多樣的接種方式，例如口腔噴劑接種（已經有此類針對流感病毒的減毒活疫苗），或貼劑接種。

然而，上述討論的所有策略都面對著共同的難題：在我們已經能降低疫苗接種風險的情況下，要如何提高疫苗對疾病的響應能力。某些疫苗的研發已經走過了漫漫長路，盡管付出了多年的努力，但目前依舊未能開發出保護性的疫苗，例如艾滋病疫苗。而人們一直尋求的丙型肝炎病毒疫苗也還沒有出現，好在目前已經有一些治療方法能應對丙型肝炎。另外還有巨細胞病毒，它們雖然對健康成年人的影響非常有限，但對免疫抑制患者來說，具有非常強的致病性。同時，如果懷孕期間感染，還容易造成流產。而對巨細胞病毒的疫苗研發也道阻且長。

此外，具有抗生素耐藥性的微生物引起的感染也不容小覷。例如，世界范圍內，艱難梭菌（Clostridioides difficile）每年引起約50萬人感染，有3萬人因此死亡。為了生產應對艱難梭菌的疫苗，科學家借鑒了過去用來控制破傷風和百日咳時所采用的策略：不直接阻止艱難梭菌的感染，而是通過訓練免疫系統，使之能夠中和引發癥狀的毒素，從而在不直接殺傷細菌的同時緩解癥狀，控制感染。

即使我們已經擁有了針對某種疾病的有效抗生素，也并不是所有人都能獲得這些藥物，因此我們仍然需要開發針對這些疾病的疫苗。例如，在腹瀉型志賀氏桿菌（Shigella）或A族β溶血鏈球菌（Group A Streptococci）引起的感染中，患者如果沒有得到充分和及時的治療，將會產生嚴重脫水癥狀甚至死亡，而有的病人甚至會由于嚴重的自身免疫反應引起腎臟和心臟瓣膜損傷，而這種情況多發生在低收入不發達國家。因此，針對這些疾病的疫苗將有助于挽救許多患者的生命，減少病情久治不愈造成的慢性感染，進而減輕由此帶來的健康、經濟和社會負擔。

改變免疫方式

有研究人員發現，另一種類型的鏈球菌——B族鏈球菌——表現得更為特殊。通常它們并無致病性，但如果在孕婦分娩時經由母親傳給嬰兒，則可能讓嬰兒出現敗血癥和嚴重的腦膜炎。為此，研究人員構思了一種新的方案：為孕婦接種疫苗，誘發母親產生抗體。保護性抗體可以通過胎盤遞送至胎兒，在出生后的頭幾周，為新生兒提供保護。這種想法在近幾年引發了極大的轟動，因為嬰兒的免疫系統通常難以對疫苗產生有效的反應，疫苗的效果也會大打折扣。目前，在針對流感和百日咳的疫苗試驗中，研究人員已經初步證實了讓孕婦接種來為嬰兒提供免疫的安全性；隨后，該方法被拓展到了其他兒童易感病原的疫苗研發中，例如研究人員主要關注的呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，簡稱RSV）。這是一種廣泛傳播的病毒，其引起的支氣管炎和肺炎每年會影響超過6000萬人，并導致約16萬人死亡。2019年9月，發表在《英國醫學雜志》上的一篇回顧性評論文章指出，成年人，尤其是老年人或存在免疫抑制的人群，也會受到RSV的嚴重影響。如果沒有病毒學檢測，醫生在診斷時也常常混淆RSV與流感病毒。因此，從這一方面來說，努力開發RSV疫苗也是在為老年群體提供保護。

“值得注意的是，RSV仍然是一歲以下兒童急性下呼吸道感染最主要的誘因。”意大利高級衛生研究院的弗朗西斯卡·門尼蒂·伊波利托（Francesca Menniti Ippolito）解釋道，“幾乎所有的兒童在兩歲之前都會接觸到RSV。通常患兒僅僅表現出感冒或中耳炎的癥狀，但如果病毒進入支氣管或肺部，就必須住院治療了。”

為了解決兒童感染的問題，主要的疫苗生產研發機構正努力開發適用于4月齡嬰兒的疫苗，但這還遠遠不夠。在意大利佛羅倫薩大學基婭拉·阿薩里（Chiara Azzari）教授的帶領下，研究團隊對意大利托斯卡納大區的5家醫院進行了5年隨訪，調查了超過600個案例。這項意大利規模最大的流行病學調查結果顯示，RSV最為易感的年齡段并非在嬰兒4個月以后。阿薩里表示：“超過60%的感染發生在嬰兒出生后3個月內，有四成的感染甚至發生在出生30天內。顯然，對這些年齡段的易感兒童必須加以重視和保護，特別是早產兒或有其他基礎疾病的兒童。”同時，該團隊也證實了RSV感染的季節性規律：“每年11月到次年4月是感染住院的高峰期，其中80%的住院病例發生在12月到次年2月期間。”阿薩里強調說。

因此，一種應對RSV的合理策略便是：孕婦接種疫苗，讓她們將抵抗病毒的保護性抗體在出生之前傳遞給胎兒，使之能夠在胎兒出生后立即發揮防御作用。“此外還可以直接為新生兒提供保護，使之能夠平安度過出生后的頭幾個月。”實驗人員表示，“我們正在開發供新生兒單次注射使用的單克隆抗體制劑，該抗體可以為新生兒提供直接的保護，尤其是針對在感染風險較高的冬季出生的嬰兒。”值得注意的是，單克隆抗體制劑并非真正意義上的疫苗，因為抗體并不會激發機體自身的免疫系統，使其形成免疫記憶。因此它代表的實際上是一種被動保護——僅僅在嬰兒的免疫應答不夠強烈，但極度易感的年齡段提供必要的保護。在這之后，人們可以在兒童年齡足夠大以后，選擇注射疫苗來繼續保護他們。

現在，“治療性疫苗”（therapeutic vaccine）的研發工作也正在加速，這類疫苗不再只將目標定位在預防疾病上。當自身的免疫系統不足以控制感染時，治療性疫苗可以輔助免疫系統來清除病原體。例如，相對于丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒更加難以控制。盡管目前的乙肝疫苗能提供預防效果，但是人們一旦感染乙型肝炎病毒便會終生攜帶，目前的醫療技術還無法治愈乙肝。再如單純皰疹病毒（Herpes Simplex Virus）感染，由于免疫系統會偶爾失去對病毒的控制，從而導致病毒間歇性復發，引發典型的水泡癥狀并給患者帶來劇烈疼痛。對以上兩種疾病的治療性疫苗已經在早期開發階段，但要投入使用還為時尚早。

用疫苗治病

然而，并不是只有感染性疾病具有危險。在過敏或腫瘤的免疫治療中，也常常用到“疫苗”這個術語，然而在這些情況下，這些疫苗與傳統疫苗發揮作用的方式有天壤之別，并且沒有外來病原體的介入。現在已有研究表明，感染性微生物在神經系統疾病、心血管疾病的發生和發展中均具有一定的影響，這一發現也讓研究者推測，針對單純皰疹病毒的疫苗或許能用在阿爾茨海默病的治療中，以此來預防或減緩認知衰退。還有研究發現，一些微生物可以通過促進炎癥來影響心血管疾病。如果假設成立，疫苗就不僅僅可以用來控制感染性疾病了，它們還可以被用來解決對人類生活質量造成重大影響的疾病。

“此外，通過對微生物組的分析，有研究者發現，與人體共生的多種細菌菌株，甚至一些非致病性的菌株都與許多非感染性疾病，如炎癥性腸病、自身免疫性糖尿病高度相關。”葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）全球首席疫苗專家恩尼奧·德·格雷戈里奧（Ennio De Gregorio）表示，“截至目前，盡管這些構想還處于理論階段，我們已經開始測試一種用于非感染性疾病的疫苗，它主要用來治療慢性阻塞性肺病（COPD）。目前來看，疫苗能夠降低中重癥患者病情惡化的頻率。”

慢性阻塞性肺病是一種非常常見的疾病，其致死率極高，而其中有大約一半的人未能得到診斷。“我們的疫苗針對兩種細菌：流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）以及卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）。盡管這兩種微生物并非慢性阻塞性肺病的直接誘因，但研究表明它們與30%-45%的慢性阻塞性肺病患者的癥狀加重相關。盡管疫苗通過傳統技術生產，即由細菌的表面蛋白混合著佐劑構成，但它的作用方式是全新的。”格雷戈里奧強調。

越來越多的研究提示我們，非感染性疾病以及肥胖都可能和病毒或者細菌，甚至是非致病性的共生微生物有關，這些微生物都可能促進這些非感染性疾病的進展。這些理論知識，為我們尋求新的、多樣的非感染性疾病治療方案提出了新的可能。盡管迄今為止，這些方案還處于理論階段，但在不久的將來它們將會成為現實。

傳統技術回歸

各種新技術的出現也讓未來疫苗的開發具備了樂觀前景。傳統疫苗研發生產過程需要分離、培養病原微生物，并對微生物進行減毒或滅活。隨著疫苗學的發展，研究人員可以更直接地提取抗原，并對抗原進行篩選，從而獲取最優選擇。在某些情況下，疫苗還能添加一些佐劑，從而獲得最有效和持久的保護能力。“以上提到的這些方法并未過時，相反，在很多情況下它們依舊非常有用，”默沙東公司在意大利的醫學疫苗事務部主任斯特凡諾·瓦倫特（Stefano Valente）解釋道，“依據工業生產的規模、難易程度、成本以及疾病的種類和特性、自然情況下抗原觸發的免疫反應類型，開發人員會對疫苗的研發和生產平臺進行不同的選擇。”

上世紀90年代，DNA重組技術進入了疫苗的研發生產過程。現在，該技術已經發展得相對完善了。有了DNA重組技術，研究者就可以將特定抗原的DNA插入無害微生物的基因組內，對其進行培養，然后用其充當疫苗成分。這樣在生產疫苗的同時，避免了培養致病微生物帶來的風險。最開始利用這種策略進行生產的是乙肝疫苗，研究者通過改造釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）讓其表達了乙型肝炎病毒表面抗原HBsAgB。隨著日益精湛的基因工程技術的出現，科學家正試圖研發很多其他的疫苗，例如登革熱疫苗和瘧疾疫苗，這兩種疾病給發展中國家人民帶來了巨大的負擔。現在，DNA重組技術也被用來生產流感疫苗。“很快我們就能研發出第一款利用DNA重組技術獲得的流感疫苗，而且在疫苗生產過程中，可以避免病毒培養導致的基因突變等問題，并極大地提高研發速度。這使得我們能夠迅速響應任何大流行病。”喬凡尼·凱庫奇·里西表示。

從20世紀至今，人們對疫苗研發的理解經歷了一次范式轉移。錫耶納格萊素史克公司的首席疫苗科學家、帝國理工學院從事疫苗研究的教授里諾·拉波利（Rino Rappuoli）為此作出了重要貢獻。通過與具有遠見的美國科學家和企業家克雷格·文特（Craig Venter）合作，這位意大利科學家打破了基因組學和疫苗學兩個獨立學科之間長期存在的壁壘，并主導了對腦膜炎雙球菌B（Meningococco B）疫苗的研發。他的工作解決了一個持續數十年的問題。